从药代动力学数据，看看美罗培南在自发性细菌性腹膜炎患者中的应用！

*仅供医学专业人士参考阅读

早期有效的抗感染治疗有利于自发性细菌性腹膜炎的管理。

自发性细菌性腹膜炎（SBP）几乎总是发生在肝硬化伴腹水患者中，当肝硬化患者出现发热、腹痛或神志改变等提示性症状和体征时，应怀疑存在SBP。腹水培养阳性且多形核白细胞（PMN）绝对计数≥250/mm³时可确诊SBP。SBP多由大肠埃希菌、克雷伯菌属等肠道细菌引起，但也可由链球菌和葡萄球菌（少见）感染所致，所以对于SBP的患者有必要选择相对广谱的抗菌素治疗，常用的抗菌素包括三代头孢或喹诺酮类等。选择抗生素治疗SBP时还应考虑到当地的细菌耐药情况，尤其是三代头孢和氟喹诺酮的耐药性日益突出，这为临床上抗菌素的选择带来了挑战。

此前也有研究调查了失代偿期肝硬化和细菌感染患者发生急性/慢性肝功能衰竭（ACLF）的危险因素，发现SBP是常见的感染种类，也是ACLF发生的独立危险因素。此外，ACLF常见于多重耐药菌（MDRB）感染和对初始抗生素治疗应答不足的患者，这项研究证明了快速和充分的抗生素治疗对失代偿期肝硬化患者的关键作用。

 

然而，在这些肝功能衰竭的患者中进行合适的抗感染治疗非常具有挑战性。失代偿期肝硬化常常伴有肾功能受损，会持续引起药物积累和药物毒性增加。而腹水的积累则可使其分布容积增大，导致体内药物浓度过低。抗感染药物浓度不足则可能导致治疗应答不足或治疗效果延迟，有利于MDRB的生存，可能会进一步引起并发症，如ACLF。

 

目前欧洲肝病学会（EASL）指南建议使用碳青霉烯类抗生素治疗院内SBP（nSBP）。不过美罗培南在晚期肝病患者中的药代动力学的详细数据（尤其是在腹水方面）尚缺乏。因此，德国汉诺威医学中心的Benjamin Maasoumy等人进行了深入的研究，其结果发表于2021年的Journal of Hepatology上，本研究旨在分析美罗培南在失代偿期肝硬化和nSBP患者血浆和腹水中的药代动力学和药效学目标达标情况。

本研究前瞻性纳入了7例失代偿期肝硬化和nSBP患者，纳入研究的标准包括了早期美罗培南治疗和行腹腔穿刺置管术，排除标准为年龄小于18岁、慢性肾功能衰竭（CKD>4期）、症状性贫血或血红蛋白<7g/L、孕妇或哺乳期。共收集了100份血浆和110份腹水样品。有6例患者接受了初始短时间的美罗培南输注（30分钟），1例患者接受了延长输注（4小时），但在随后的治疗中有4例延长输注，3例短时间输注。

在本次研究中，有6例患者的SBP出现缓解，有1例患者的腹水多形核细胞进一步增加。美罗培南在血浆和腹水中的谷浓度（Cmin）相似（12.4 vs. 12.2mg/L，P=0.565）。然而，血浆和腹水的峰值浓度（Cmax）存在显著差异（44.7 vs. 26.0mg/L，P=0.008），相应的血浆和腹水的AUC分别为178mg·h/L和124mg·h/L；美罗培南在血液中达到Cmax的中位时间为30分钟，而在腹水中为120分钟。所有患者在第一次输注美罗培南后15分钟内腹水中的浓度均超过了最低抑菌浓度（MIC），并始终保持在MIC之上。此外，所有患者的血浆和腹水浓度至少在44%的治疗时间内达到了4·MIC。

 

表1：患者的基线特征、药代动力学数据和预后情况

*1：患者1第一次用药时也接受了延长输注。

*2：腹水引流液漏出，没有准确测量体积。

*3：患者在该观察点每天只使用美罗培南2次。

*4：患者未完成全部随访。

P：血浆；A：腹水。

 

美罗培南剂量处方中位数为3克/天。有5例患者在纳入研究时存在急性肾损伤，在严重感染的情况下，美罗培南用量没有严格按照肾功能调整用量，导致用量超出1.5-4倍。不过该研究没有美罗培南相关的不良反应报告。美罗培南常规处方严重感染时的剂量是1g q8h，虽然应根据患者的肾功能相应的调整美罗培南的用量，但在严重感染时使感染部位的抗菌药物浓度迅速达到有效治疗浓度是治疗的首要目标，可先不调整剂量，等感染控制后再根据肾功能调整剂量。

 

早期有效的抗感染治疗有利于nSPB的管理，能够减少肝硬化患者的发病率和死亡率，因此感染部位（腹水）早期给予足够的药物浓度非常关键。虽然nSBP确切的药效学目标仍不清楚，但至少4倍的Cmin/MIC对严重的呼吸道感染有益。

 

尽管美罗培南Cmin较高，但本项研究中没有报道与美罗培南相关的副作用。回顾性研究表明，美罗培南Cmin>64.2mg/L和>44.45mg/L分别与50%的发生神经毒性和肾毒性事件的风险相关。本研究中所有患者的Cmin明显低于这些阈值，这突显了美罗培南的治疗窗宽，从而带来的益处便是根据疾病的严重程度较为宽松的选择药物的剂量，特别是大剂量治疗严重感染时不会出现严重不良反应。

 

总之，目前美罗培南治疗nSBP的临床实践证明，美罗培南能在血浆和腹水中较早达到有效药物浓度，且不会达到毒性浓度，是较佳的抗菌药物选择。

专家简介

吴增斌

• 上海交通大学医学院附属新华医院 副主任医师
• 博士，美国德州医学中心访问学者
• 上海市医学会急诊分会第八届青年委员会副主任委员，第九届青年委员
• 中国医师协会急诊分会感染学组委员
• 上海市抗菌药物专家委员会委员
• 中华医学会急诊分会临床技术培训组委员
• 上海中西医结合学会重症专业委员会委员
• 新华医院成人感染MDT负责人
• 医院新冠肺炎专家组组长

参考文献：

[1] Schultalbers M, Grote-Koska D, Cornberg M, et al. Plasma and ascites pharmacokinetic of meropenem in patients with decompensated liver cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. Journal of Hepatology, 2021.

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