|
随着 2017 年两款 CAR-T 药物被 FDA 批准，CAR-T 治疗正式从试验研究层面进入临床治疗层面，2017 年也被称为免疫细胞治疗元年。 CAR-T 疗法（嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法）可以说是肿瘤治疗领域的一项重大突破，利用患者自身的免疫 T 细胞，通过基因工程技术，在体外写入能让免疫 T 细胞识别特定肿瘤细胞的基因片段，从而激活局部细胞毒性免疫反应，最终达到治疗效果。 然而，肿瘤是一种异质性疾病，根据不同患者的患病原因，其治疗方法也不一样，就现阶段而言，CAR-T 疗法适用于部分血液瘤的治疗，对于实体瘤的治疗效果欠佳，并且 CAR-T 疗法还受到抗原阴性肿瘤细胞的耐药性、肿瘤微环境中的免疫抑制、T 细胞衰竭以及频繁的严重毒性等诸多阻碍。 为了克服这些问题，斯隆 - 凯特琳癌症中心（SKI）的研究人员将 CAR-T 细胞改造成 “微型药房”：开发了一种新型的 CAR-T 细胞，这些细胞被设计为表达一种酶，该酶可以在肿瘤部位原位激活系统给药的小分子前体药物。 12 月 30 日，他们在 Nature Chemical Biology 上发表了题为 “Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ” 的研究成果论文。 图｜论文截图（来源：Nature Chemical Biology） 论文指出，常规的 CAR-T 细胞可识别肿瘤细胞上的特定标记物，当这些 CAR-T 细胞回输给患者时会在体内增殖并充当一种 “活体药物”。目前的 CAR-T 疗法仍存在一些局限性： 其一，CAR-T 细胞只能杀死含有提前设计好标记物的肿瘤细胞，这也就意味着一旦肿瘤细胞停止制造这种标记物即可实现 “逃避” 治疗； 其二，CAR-T 细胞会变得 “精疲力竭”，甚至被肿瘤细胞本身抑制； 其三，CAR-T 细胞对于可以 “容易到达” 的血液性肿瘤有效，但对于肺部或乳腺中的致密实体瘤大多无能为力。 图｜改造 CAR-T 细胞来充当 “微型药房”（来源：Nature Chemical Biology） 于是，SKI 研究人员设计了一种全新类型的 CAR-T 细胞来充当 “微型药房”，这些可以将药物直接输送到肿瘤上，杀死含有标记物的肿瘤细胞以及附近的肿瘤细胞，更重要的是，这种细胞即使在耗尽后也能产生药物，而且药物不会受到肿瘤细胞的抑制。 “我们称这些新型细胞为 SEAKER 细胞。”SKI 分子药理学项目主席 David Scheinberg 说，“SEAKER 的全名是 Synthetic Enzyme-Armed KillER，这些细胞将免疫细胞的寻靶能力与局部生成有效抗癌药物的能力结合起来，具有双重作用。” 他补充道。 其实，使用 CAR-T 细胞提供额外治疗剂的想法并不新颖。先前的研究已经表明，有可能让 CAR-T 细胞制造免疫蛋白，如抗体和细胞因子，但让它们生产小分子抗癌药物却很棘手。“人类细胞通常不能制造这种类型的化合物。”SKI 化学生物学项目主席 Derek Tan 表示。 为了找到解决方法，研究团队设计了一种巧妙的方法。他们将抗癌药物与另一种 “掩盖” 其功能的化学物质联系起来，然后对 T 细胞进行基因工程改造以制造一种酶，从药物中切割掩盖分子。“与小分子药物相比，人类细胞非常擅长制造酶，因此 CAR-T 细胞能够有效地制造酶。”Derek Tan 说。 将 CAR-T 细胞加工成 “微型药房” 可以说是一种独特的药物递送方法，当药物以非活性形式（称为前体药物）注入血液时，它会在全身循环。CAR-T 细胞产生的酶就像剪刀一样，在肿瘤部位释放前药的活性部分。 随后研究人员在培养皿和小鼠模型中生长的癌细胞上测试了这种 SEAKER 细胞（合成酶武装的杀伤细胞），试验结果显示这些 SEAKER 细胞在体外和小鼠肿瘤模型体内均表现出增强的小分子前体药物抗癌活性，表明 SEAKER 细胞在杀死肿瘤细胞方面比常规 CAR-T 细胞表现更好。 一家名为 CoImmune 的细胞疗法公司对这项研究饶有兴趣，该公司首席执行官 Charles Nicolette 表示：“有机会更好地了解 CAR-T 细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，这些方案有可能解决消除肿瘤块和毒性方面的挑战。这项激动人心的合作使我们能够评估这种全新的方法，它可能为实体瘤患者提供一种新的治疗选择。” “与 CoImmune 的合作令人兴奋，因为我们需要一家公司来扩大规模并制造标准化产品。”David Scheinberg 说。SEAKER 细胞将有助于克服现有 CAR-T 细胞的局限性，另外，这个模块化平台能够联合靶向细胞和小分子疗法来治疗肿瘤和潜在的其他疾病。“你可以想象它被用来生产药物来对抗其他疾病，比如自身免疫性疾病和感染。” 他指出。 目前而言，研究重点依然会放在肿瘤的治疗上，David Scheinberg 推测，这项研究进入到临床试验阶段大约还需要两到三年的时间。 |
|
|
