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文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(7) : 666-672 作者：杨雪 陈国芳 刘超 单位：南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科  摘要 传统观念认为，2型糖尿病是一种终身疾病，一旦患病就无法治愈。然而，随着医学技术的不断进步，这一观念受到挑战，逆转糖尿病已曙光初现。2型糖尿病逆转的策略包括防患于未然、减重、强化降糖、代谢手术以及胰腺或胰岛移植五个方面。逆转的机制主要是恢复个人脂肪阈值、解除糖脂毒性或改善肠道激素和肠道菌群，使得去分化的胰岛素β细胞重新具备分泌胰岛素的能力。达成2型糖尿病逆转的几率取决于年龄、性别、病程、血糖、体重等多种因素。针对适宜的人群，采取最有效的举措，是成功逆转2型糖尿病的关键。 在庞大的糖尿病群体中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占90%，故有效防治这类疾病是改善临床结局和减少医疗费用的关键。传统观念认为，糖尿病只可控制不可治愈，权威指南及临床医师对糖尿病的研究多聚焦在控制血糖、改善并发症等方面。近年来，随着对糖尿病认知水平的提高以及医学技术的进步，研究者探索并发现了防治本病的全新思路，即逆转糖尿病，并取得了肯定的效果，其逆转策略、逆转机制及预测因子等随着研究的深入日趋明晰。 糖尿病逆转（reversal）也称糖尿病缓解（remission），众多外文文献并未对这两个词汇的异同有过明确的界定和区分，两词混用现象时有发生。针对糖尿病逆转这一概念，目前亦无公认的定义，从广义上讲，糖尿病逆转或缓解是指在停用降糖药的前提下，血糖及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）正常或接近正常，并持续一定的时间。美国糖尿病学会（American Diabetes Assocition，ADA）及世界卫生组织在2002年提出糖尿病逆转的定义为：糖尿病患者停用降糖药物至少2个月，空腹血糖<7.0 mmol/L，HbA1c<6.5%［1］。2009年，ADA发布的《如何定义糖尿病治愈专家联合声明》中将糖尿病逆转分为部分逆转和完全逆转，其中部分逆转指停用降糖药物1年以上，HbA1c<6.5%，空腹血糖<7.0 mmol/L；完全逆转指停用降糖药物1年以上，HbA1c<5.7%，空腹血糖<5.6 mmol/L；达到完全逆转标准并停药5年以上为长期逆转［2］。2019年，英国临床糖尿病学家学会和初级保健糖尿病学会建议，糖尿病患者停药6个月以上，空腹血糖<7.0 mmol/L，HbA1c<6.5%即可定义为逆转［3］。 一、逆转T2DM的策略 （一）临床研究 逆转糖尿病的理念和研究始于20世纪60年代［4］，经过几十年的探索，初步总结出如下五大策略［1］。 1.防患于未然策略：T2DM前期是逆转糖尿病的最佳切入点，具体措施如下。（1）生活方式干预：通过饮食及运动疗法等干预可以达到减重的效果，从而改善机体胰岛素敏感性、保护胰岛β细胞功能，由此促进糖尿病前期向正常糖代谢状态转化［5］。（2）药物干预：一些口服药物在控制血糖后解除了糖毒性对胰岛功能的影响，或因其本身具有保护胰岛功能的作用，有利于糖尿病前期的逆转。其中，噻唑烷二酮类药物最为有效且持久。此外，二甲双胍、阿卡波糖、瑞格列奈、奥利司他等药物也有上述作用，但效果不及吡格列酮［6, 7］。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂可改善β细胞功能，还可减重，故亦可促进糖尿病前期向正常糖耐量转化［8］。（3）中医疗法：主要手段有中药汤剂口服、穴位针灸，或上述方案结合饮食、运动等综合干预。业已证实，一些中成药物如天芪降糖胶囊、金芪降糖片、芪药消渴胶囊等均可明显降低糖尿病前期患者转化为T2DM的几率［9］。 2.减重策略：这一领域最具代表性的当属DiRECT研究［10］，该试验结果显示，单纯基于限制饮食，即可使T2DM患者1年及2年的逆转率分别达到45.6%和35.6%；减轻体重大于15 kg，1年和2年的逆转率高达86.1%和70.0%。 纵然减重手段层出不穷，但除代谢手术外，逆转T2DM成效最为确切的还是饮食干预，而药物减重和运动疗法逆转T2DM的研究证据较为匮乏。饮食减重的措施包括低热量饮食、极低热量饮食、高蛋白饮食、低碳水化合物饮食、生酮饮食、间断进食、限时进食等。至于何种饮食模式减重效果最优，目前并无一致性结论［11］。一项研究比较了14种主流饮食方案对超重患者体重及心血管危险因素的影响，发现所有食谱都会带来一定的体重减轻，但不同食谱的长期减重效果没有太大区别，故饮食干预减重的重点不在于选择何种食谱，而在于如何坚持合理的饮食习惯［12］。 当然，在饮食疗法减重以逆转T2DM的过程中，结合体育锻炼也是T2DM有效逆转的重要原因［5］。饮食疗法逆转T2DM有赖于减重的程度及延续，一旦体重反弹，逆转效果将大打折扣。因此，饮食疗法结合运动及严格的管理带来的体重减轻的长期维持将有益于T2DM逆转时间的延续。 3.强化降糖策略：强化降糖策略，主要涉及药物，尤其是胰岛素治疗。通过胰岛素等药物强化治疗严格地控制血糖水平，可以诱导去分化的细胞再分化为成熟的β细胞，从而恢复其胰岛素的分泌能力。具体方法包括：（1）短期胰岛素强化降糖治疗逆转T2DM：除降糖外，胰岛素还可通过抗脂解、抗炎和抗凋亡作用来改善β细胞功能。这一疗法逆转T2DM的效果受病程、治疗时间、随访时间等因素影响。一项试验对不同病程的T2DM患者予持续皮下胰岛素输注治疗2周后，随访16个月，逆转率为34.4%；病程≤1、2~5、6~10、11~15、>16年的逆转率为分别为62.0%、52.9%、22.6%、20.0%和0［13］。另一项试验结果显示，T2DM患者通过短期胰岛素强化降糖治疗后3、6、12和24个月的逆转率分别为72.6%、67.0%、47.1%和42.3%［14］。（2）口服降糖药物强化降糖治疗逆转T2DM：一些口服药物在控制血糖后解除了糖毒性对胰岛功能的影响，部分药物本身尚具备保护胰岛功能的作用，这些均有利于逆转T2DM。目前，吡格列酮逆转T2DM的研究相对较多，其逆转效果最佳［15］。此外，西格列汀和二甲双胍也可逆转T2DM，但其成效较低［16］。 4.代谢手术策略：代谢手术可影响食物的摄入、消化和吸收，并可引起胃肠激素和（或）肠道菌群的改变，达到减重和改善代谢异常的功效，最终逆转T2DM。常见的代谢手术有Roux-en-Y胃旁路手术（roux-en-y gastric bypass surgery，RYGB）、腔镜下胃袖状切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、可调节胃束带术（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）、胆胰转流加十二指肠转位术（biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS）。因术式及评定标准等不同，该策略实现糖尿病的逆转率各家报道不一，术后1~5年的平均逆转率为30%~90%，总体的逆转效果优于前述其他策略，其中，BPD-DS术的逆转效果最优。一项研究分析了602个代谢手术治疗T2DM的队列，发现术后1年总的逆转率为58%，其中，接受RYGB、LSG、LAGB、BPD-DS术的T2DM患者1年逆转率分别为59.6%、47.6%、37.0%、77.1%［17］。但相对于其他手术方法，BPD-DS的难度较大，且会伴随出血、贫血等不良反应，临床使用受到限制。而RYGB，尤其是LSG技术相较其他术式更为成熟、简便，手术风险及术后并发症较少，逆转效果仅次于BPD-DS，临床应用最多。 5.胰腺或胰岛移植策略：胰腺移植或胰岛移植主要用于治疗1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM），尤其是合并终末期肾病的患者。胰腺移植主要有3种方法，单独胰腺移植、肾移植后胰腺移植和胰肾联合移植，其历史可以追溯到1892年，Hedon首次施行了犬自体胰腺移植，发现移植后不仅能维持正常血糖，还延缓了T1DM的发展，从而证明了胰腺移植可以治疗糖尿病。1966年，Kelly和Lillehei为1例T1DM合并肾功能不全的患者施行了首例胰肾联合移植术，术后患者血糖立即恢复正常，停用胰岛素并维持2个月。此后，国内外进行了大量的胰腺移植手术，近10年移植后胰岛素脱离率已从40%增至70%以上［18］。随着手术技术的不断改善以及新型免疫抑制剂的研发及应用，胰腺移植的临床疗效已比肩心、肝等器官移植的水平。 胰岛移植始于20世纪70年代中期，再次受到广泛关注缘于2000年Edmond方案的成功实施。Edmond对7例伴有严重低血糖和代谢不稳定的T1DM患者实施胰岛移植治疗后，所有患者均迅速脱离胰岛素治疗，平均HbA1c值均正常，血糖波动幅度明显降低，没有再发生严重低血糖反应，且无需激素治疗的前提下没有明显的排异及不良反应。虽然Edmond方案中患者5年的胰岛素脱离率仅为10%，但随着临床研究的深入以及胰岛分离技术的发展，胰岛移植技术水平日益提高，目前，采用胰岛移植手段治疗糖尿病患者术后5年的胰岛素脱离率可达50%左右，脱离时间可达10年以上，最长可达16年，且进行一次手术所需要的胰腺供体也从过去的2~3个变成了现在的1个［18］。 纵然在T1DM治疗中获得成功，但迄今尚无专门针对胰腺或胰岛移植逆转T2DM的研究，这一策略对于伴有严重慢性并发症的T2DM患者是否具有更好的安全性与有效性，目前亦缺乏相关资料。从理论上讲，在合适的时机采用胰腺或胰岛移植，有望成为T2DM逆转的新思路。 （二）动物实验 在动物实验方面，除了对实验动物进行上述干预以了解方案的逆转效率及逆转机制外，还在如下领域做了许多探索。 1.β细胞再生研究：正如前述，通过胰腺移植或胰岛移植，可以从根本上解决β细胞数量不足的问题，达到治愈或逆转糖尿病的目的。但排异反应、供体匮乏及手术费用高昂等限制了其在临床中的应用。因此，近年来，人们又把研究聚焦在胰岛或β细胞再生领域。β细胞再生能够增加患者的β细胞数量、保护患者的胰岛功能，可能达到更有效治疗甚至逆转糖尿病的目的。β细胞再生包括成熟β细胞增生、新生（胰岛祖细胞分化为β细胞）和细胞分化（胰腺内非β细胞转化为β细胞）等。 干细胞由于具有多种分化和自我更新的潜力，可以分化为人体的所有细胞类型，包括产生胰岛素的β细胞，是胰岛再生疗法的第一切入点。业已证实，胚胎干细胞、多能干细胞、成人胰腺干细胞、间充质谱系的干细胞、肝脏干细胞等移植均能有效降低血糖，但移植细胞的有效率和安全性欠佳，这极大地阻碍了基于细胞的治疗策略的实施［19］。最新一些研究为干细胞治疗甚至逆转糖尿病带来了曙光。研究人员从患有Wolfram综合征患者的皮肤中采集细胞，并诱导生成多能干细胞，进而转化为产生胰岛素的细胞，之后通过基因编辑工具校正导致该综合征的遗传缺陷，将细胞植入实验小鼠后，糖尿病随之得以逆转［20］。另一项研究中，将已故捐献者的胰岛非β细胞（α细胞和分泌胰多肽的γ细胞）移植到糖尿病小鼠体内，发现移植的胰岛非β细胞可被转录因子（胰岛十二指肠同源盒-1和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A型）追踪并重新编程，从而具有产生和分泌胰岛素的能力，当移植到糖尿病小鼠体内后，血糖得以控制，甚至在6个月后移植的细胞仍能产生胰岛素［21］。 通过相关手段促进β细胞再生从而修复患者的胰岛β细胞数量和功能，可以从根本上治疗糖尿病。但目前的研究大多限于动物试验，且干细胞来源和体外诱导分化的技术尚未成熟，其临床应用价值需要进一步观察和考证。 2.靶向药物研究：β细胞的去分化被认为是其功能障碍的主要机制，是否可以通过药理学靶向干预去分化的β细胞来逆转或减轻糖尿病成为学术界关注的焦点之一。一项研究中，对糖尿病小鼠分别予单用胰岛素治疗、单雌激素、单GLP-1受体激动剂、GLP-1受体激动剂-雌激素复合物及胰岛素联合GLP-1受体激动剂-雌激素复合物5种方案治疗，发现两药联用组能够将胰岛素剂量减少60%［22］。通过将低剂量胰岛素与GLP-1受体激动剂-雌激素复合物结合使用，能够触发以β细胞增殖和功能增强为特征的β细胞特异性转录反应，为药理学靶向干预去分化的β细胞以逆转糖尿病开辟了新的道路。 3.基于信号通路的研究：肥胖相关的胰岛素抵抗在T2DM中起着核心作用。胰岛素受体是一种蛋白酪氨酸激酶，磷酸化之后则触发细胞内信号级联反应，从而发挥胰岛素的效应。通过增强胰岛素受体磷酸化来增强细胞对胰岛素反应的药理学干预被认为是减少肥胖伴胰岛素抵抗进而逆转T2DM的新举措。细胞中存在一类低分子量酪氨酸磷酸酶（low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase，LMPTP），能够诱导胰岛素受体发生去磷酸化，从而抑制胰岛素信号。一项研究中发现，当小鼠缺陷LMPTP或肝脏特异性缺陷LMPTP后，小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量得到了明显的改善，于是，该团队通过高通量筛选的方法从364 168个化合物中发现一类LMPTP抑制剂类似物，这类化合物能够直接靶向结合LMPTP，阻断此酶的活性。随后，作者对新发现的2个化合物在细胞中进行功能验证，发现其中2个化合物能够提高肝脏胰岛素受体的磷酸化水平，逆转高脂饮食诱导的糖尿病［23］。 二、逆转T2DM的机制 2008年，Taylor等提出“双胞胎恶性循环”假说解释了T2DM的病理学机制以及恢复正常的可能性。该假说认为：长期热卡摄入过量会导致肝脏脂肪沉积，继而出现肝脏胰岛素抵抗，并触发胰岛素产生的增加，过多的胰岛素开始刺激肝脏内碳水化合物转化为脂肪，第1个恶性循环从此开始；当脂肪堆积超过“个人脂肪阈值”时，过量的肝脏脂肪向肝外输出，被肝外组织吸收，尤其是胰腺以及胰岛β细胞，此时，胰岛素分泌功能因受到脂肪影响开始下降，导致血糖进一步升高，β细胞在代偿范围内又会因血糖升高而努力分泌更多的胰岛素，后者进入肝脏继续推动脂肪合成，随即更多的脂肪就会来到胰腺，另一个恶性循环应运而生。两个恶性循环不断互相作用，使得胰岛β细胞功能减退，部分细胞出现去分化现象，直到β细胞无法产生足够的胰岛素来补偿胰岛素抵抗，最终表现为T2DM。“双胞胎恶性循环”的源头是过量热卡摄入导致的脂肪堆积，因此，Taylor等［24］指出：如果通过热量限制，去除多余的脂肪负荷（机体脂肪含量降低到“个人脂肪阈值”之下），储存在肝脏内的脂肪将被利用，肝脏胰岛素抵抗和空腹血糖都会下降；此后，胰腺脂肪含量下降，去分化的胰岛细胞再次转分化为可以产生胰岛素的β细胞，恶性循环之路即被阻断，T2DM随之逆转。 为了证实上述机制，Taylor等［24］首先对11例T2DM患者进行极低热量饮食干预，并以8名未患有糖尿病的试验对象作为对照。除常规糖脂代谢指标外，研究小组还分析了脂肪酸、胰岛素分泌和β细胞功能变化，并使用三点Dixon磁共振成像测量胰腺和肝脏中甘油三酯的含量。结果发现，干预组患者胰腺脂肪含量下降，1时相胰岛素分泌逐渐增加，并在第8周前恢复正常。由此证实，仅通过饮食能量限制，即可实现T2DM患者β细胞功能和肝胰岛素敏感性的正常化，这与胰腺和肝脏甘油三酯储备减少密切相关。此后，Taylor等又进行了包括DiRECT试验在内的多项研究，均验证并进一步阐明了上述逆转机制。 Al-Mrabeh等［25］对57例T2DM患者进行为期2年的研究（5个月低热量饮食和后续健康饮食）后分为3组，即逆转并保持组、逆转后复发组和未逆转组，在多时间点比较了三组患者和对照组的体重、血糖指标、胰岛素水平、肝脏脂肪含量、极低密度脂蛋白亚型1-甘油三酯、极低密度脂蛋白亚型1-棕榈酸和胰腺脂肪含量，发现复发患者和未逆转患者的以上所有指标均先降后升或一直没有降低，这从另一个视角证明了“双胞胎恶性循环”假说。 近期，Al-Mrabeh等［26］对T2DM逆转和未逆转患者及未患糖尿病者的胰腺形态进行对比，发现“逆转者”的胰腺体积较基线时增加了9.4 cm3，而“未逆转者”仅增加6.4 cm3；此外，T2DM患者的胰腺边界在基线时比非糖尿病对照组更不规则；在24个月时，“逆转者”的胰腺边界与非糖尿病对照组相似，且胰腺体积显著增加，器官形状不规则减少。T2DM患者胰腺长期被脂肪浸润不仅引起胰岛素分泌能力下降，尚可导致胰腺实体细胞萎缩，表现为胰腺体积缩小。当通过生活方式干预等方法降低了胰腺内脂肪含量后，随着胰岛素分泌功能得到恢复，胰腺实体细胞萎缩逐渐改善，胰腺体积也会随之增加，该试验也进一步证明了Taylor假说。 当然，这里重点述及的是基于减重策略诱导T2DM逆转的机制，强化血糖控制并不一定伴有体重的降低，部分患者甚至出现体重增加，这一策略逆转T2DM的机制在于血糖降低后，糖脂毒性消除，胰岛素原、胰淀素、细胞因子等对胰岛β细胞的影响亦随之消失，从而出现血糖的正常化；而代谢手术逆转T2DM的机制更加复杂，与肠道菌群、肠道激素改变以及体重降低等多种因素相关。 三、逆转T2DM的预测因素 对于T2DM患者，在治疗前，如果能根据疗效影响因素，尤其是相关预测指标尽早识别易于逆转的患者，并采取积极合适的干预措施，对早期获得体重和（或）血糖达标、实现T2DM逆转具有重要意义。 （一）代谢手术逆转T2DM的预测因素 迄今的研究证实，年龄越小、病程越短、体重指数（body mass index，BMI）越大、HbA1c越低、血糖控制越佳、β细胞功能越好的患者在接受代谢手术后更有可能实现T2DM逆转。其中，HbA1c、减重率、胰岛素治疗、年龄和是否使用口服降糖药物是手术后逆转的独立预测因子。此外，手术后逆转的患者若较早接受减重干预可防止T2DM逆转后复发［27］。Madsen等［28］认为，年龄>50岁，T2DM持续时间>5年，使用除二甲双胍以外的降糖药物，以及基线HbA1c>7.0%的T2DM患者接受代谢手术后逆转的可能性较低。为了进一步提高代谢手术逆转T2DM的可预测性及预测准确性，研究人员制定了多个预测评分系统和回归模型，大多数预测模型能够较准确地预测术后的逆转，如ABCD评分、DiaRem评分、IMS评分等，但预测模型大多只能预测短期逆转（多为1年后逆转的预测），随着时间的推移，外部因素（如治疗、生活方式、遗传学、饮食习惯）的影响越来越大，因此，预测模型不适用于对长期逆转的预测［29］。 （二）短期胰岛素强化治疗逆转T2DM的预测因素 年龄小、病程短、空腹及餐后血糖低、HbA1c低、血糖控制严格、BMI较高、胰岛功能较好以及胰岛素用量较少是新诊断的T2DM患者使用短期胰岛素强化治疗后血糖长期逆转的预测因子。病程的长短可作为T2DM患者采用短期胰岛素强化治疗方案后病情是否可以得到逆转的一个独立预测指标。目前认为，T2DM病程<3年是可以获得逆转的最佳时期，大多数关于逆转T2DM的研究选择的病程都在3~6年之内。Kramer等［30］发现，T2DM患者短期胰岛素强化治疗达标后，胰岛素的减少率可以预测逆转，当患者使用胰岛素剂量减少>50%时，有更大的可能性获得逆转。 （三）生活方式干预逆转T2DM的预测因素 生活方式干预主要是通过减重达到逆转T2DM的目的，因此，预测因素与代谢手术相似。基于热量限制逆转T2DM的试验中，病程较短、基线HbA1c较低、体重减轻水平较高、干预前未使用胰岛素治疗、干预前服用降糖药物较少的参与者逆转率较高。此外，有研究发现，T2DM患者的胰腺体积仅为糖耐量正常人群的1/2~2/3，且T2DM的胰腺有明显不规则的边界，在通过限制饮食使得体重减轻、T2DM逆转后，胰腺体积有所增大，且胰腺边界的不规则性发生了显著改善，提示T2DM患者的胰腺形态可能对预后至关重要［31］。 假如不考虑干预策略，笼统分析T2DM逆转的预测因子，则还需要关注并发症、伴发病及降糖药物以外的药物等其他因素对T2DM逆转的影响。Tangelloju等［32］分析了10 059例65岁以上肥胖T2DM患者的逆转因素，发现T2DM并发症严重程度指数低（尤其是无神经病变、无视网膜病变），没有高血压，未使用他汀类药物等与易于逆转有关；该研究还发现，女性较男性更有可能获得T2DM的逆转。 总体而言，逆转T2DM的预测因素包括年龄、性别、病程、BMI、初始血糖、HbA1c、血糖控制状况、胰岛功能、减重率、用药情况、接受干预的时机、并发症、伴发病、胰腺形态等。其中，病程、年龄和BMI是T2DM逆转的独立预测因子。 四、问题与展望 尽管逆转T2DM的研究已持续了几十年，并取得了丰硕成果，但迄今为止，逆转T2DM的定义及标准尚未统一，故很难比较使用不同逆转标准的研究人群的差异。另一方面，逆转T2DM尚未被任何一家权威机构写进指南，也无较为成熟的诊疗标准或规范，在患者中的宣教更是匮乏。因此，尽快统一逆转T2DM的相关概念及标准，有利于逆转T2DM的进一步研究和临床实践。临床医师也应时刻关注T2DM逆转的研究动态及最新进展，并积极向患者宣传T2DM逆转的有关知识和理念。 目前，对逆转策略的研究多聚焦在减重方面，其效果已经得到验证。胰岛素强化治疗的逆转效果亦比较明确，研究也较全面，但口服降糖药物逆转T2DM的研究十分有限。已有的资料提示，口服降糖药物逆转T2DM的效果不如其他逆转策略，因此，可以从此寻求突破口，挑选新型的降糖制剂，尤其是兼有减重作用的降糖药物，如GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，探讨其单独或联合生活方式干预是否可以更加简便高效地逆转T2DM。此外，T2DM患者常伴有其他代谢紊乱或代谢性疾病，在采用口服降糖药物逆转T2DM的同时，对血脂、血压、尿酸、炎性反应等进行干预处理，是否更有利于T2DM的逆转？如此种种，都是未来糖尿病防治和逆转领域必须关注的重点。 此外，迄今尚无法确定最重要的单一T2DM逆转的预测因子，因为大多数临床和生化预测因子彼此关联，互相影响。例如，T2DM持续时间较长与年龄增加相关，胰岛素治疗的需求与T2DM持续时间长相连，T2DM持续时间长、血糖控制不良又与胰岛β细胞功能储备不良密不可分。此外，患者接受相关干预手段逆转T2DM的效果除了受预测因子的影响外，干预后患者行为因素可能更加重要。因此，通过预测因素确定易于逆转的患者，并积极采取有效手段逆转病情的同时，也要注重干预后对患者的教育和管理，由此实现最大的逆转成效和最佳的生活质量。 参考文献略 作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com |
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