2021肾移植领域研究进展(二）

四、

远期预后、远期并发症的研究进展

1. 肾移植物的长期存活——在最需要的时候取得进展

本研究评估了美国肾移植受者1年和5年的移植物生存率。纳入1995年至2017年所有成年肾移植患者331216例，将患者分为以下移植时期：1995-1999年，2000-2004年， 2005-2009年，2010-2013年和2014-2017年，并移植时期总结供体和受体的特点。研究的主要终点是移植肾衰竭的时间。

从2000-2004年的0.89（95%CI：0.88-0.91）到2014-2017年的0.46（95%CI：0.45-0.47），整体（DCD和活体供体）移植失败的调整后风险稳步下降。黑人、糖尿病患者和老年受者、高血压患者移植肾存活率提高更显著。DCD供体肾移植的中位生存期从1995-1999年的8.2年增加到2014-2017年的11.7年。活体供肾移植的中位生存期从1995-1999年的12.1年增加到2014-2017年的19.2年。

这些数据显示肾移植受者的长期预后有持续改善，在高风险亚组中改善更为显著，表明黑人、糖尿病患者、老人等弱势群体与其他群体的差距正在缩小。

图. 从1995-1999年到2014-2017年，1年移植物存活的相对改善情况

图. 从1995-1999年到2010-2013年，5年移植物存活的相对改善情况

【参考文献】Emilio D Poggio, Joshua J Augustine, Susana Arrigain, et al. Long-term kidney transplant graft survival-Making progress when most needed.Am J Transplant. 2021 Aug;21(8):2824-2832. IF=7.338

2.肾移植后血浆钙和磷酸盐与移植物和患者预后的相关性

肾移植后钙磷代谢异常，其可能影响远期移植肾的功能。本研究评估了随着时间的推移，血浆钙和磷酸盐水平失调与死亡率和死亡删失移植物失功（death-censored graft failure, DCGF）之间的关系。

在这项前瞻性队列研究中，纳入了2769例患者（平 均年龄47 ± 14岁，42.3%为女性），138496份血浆钙和磷水平。使用时间更新的Cox回归分析对数据进行分析，调整潜在混杂因素，包括时间更新的肾功能。共随访16.3年，17.2%受者发生DCGF，7.9%死亡。移植后高钙血症与死亡风险增加有关 （1.63 [1.31 - 2.00] , p < 0.0001），但与DCGF无关。高磷血症与DCGF（2.59 [2.05 - 3.27]， p <0.0001）和死亡率（3.14 [2.58 - 3.82] ,p <0.0001)。在同时检测eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 的敏感性分析中，只有高钙血症和死亡率之间的相关性仍然显著。

该研究认为：移植后高钙血症，即使在肾功能保留的情况下，也与死亡风险增加相关。高磷血症与DCGF和死亡率的相关性可能由eGFR驱动。

图. 血浆钙水平与（A）死亡-删失移植物衰竭和（B）全因死亡率之间的关系

图. 血浆磷酸盐水平和（A）死亡-删失移植物丢失和 （B）全因死亡之间的关系。

【参考文献】Willemijn Y van der Plas, António W Gomes Neto, Stefan P Berger , et al. Am J Transplant. 2021 Jul;21(7):2437-2447. IF=7.338

3.倾向评分匹配分析表明，无症状冠状动脉疾病筛查不能预测肾移植受者的心脏事件

在肾移植前筛查无症状冠状动脉疾病的目的是减少围手术期和术后心脏事件，这一目标能否实现尚不确定。

一项纳入2011-2017年英国接受过肾移植的受者进行的前瞻性队列研究，研究了移植前的压力试验筛查或冠状动脉造影是否与移植后5年的主要不良心脏事件(major adverse cardiac events, MACE)的差异相关。该研究收集患者的人口统计数据和心脏筛查调查细节，与从医院事件统计数据集和英国肾脏登记的结果数据相关联。采用倾向评分匹配，进行Kaplan-Meier和Cox生存分析。

共有2572人在18个中心接受移植；51%的人接受了筛查，接受中心筛查的比例在5-100%之间。90天、1年和5年MACE的发生率分别为0.9%、2.1%和9.4%。在基于筛查存在与否的倾向性评分匹配之后，对1760人进行了检查(筛查组和未筛查组各880人)。在90天(风险比0.80，95%置信区间0.31-2.05)、1年(1.12，0.51-2.47)和5年(1.31，0.86-1.99)时，筛查和MACE之间没有统计学显著相关性。年龄、男性、缺血性心脏病史与MACE相关。

表. 筛查和MACE之间没有统计学显著相关性

结果认为：无症状冠状动脉疾病的筛查和移植后5年的MACE之间没有联系。对移植受者进行未经筛选的做法应予以审查。

【参考文献】Ailish Nimmo, John L Forsyth, Gabriel C Oniscu, et al.A propensity score-matched analysis indicates screening for asymptomatic coronary artery disease does not predict cardiac events in kidney transplant recipients. Kidney Int. 2021 Feb;99(2):431-442. IF=7.338

五、

新冠疫情对肾移植领域的影响

两年来，COVID-19大流行席卷全球，造成2.5亿多人感染，500万人死亡，肾移植受者作为易感人群也面临着更大的风险。

1.感染COVID-19的成人肾移植受者的死亡率、急性肾损伤和移植物丢失发生率

这一纳入58项研究5948例COVID-19成人肾移植受者的荟萃分析显示，由随机效应模型计算的汇总死亡率为21%。死亡率较高与年龄较大也相关（死亡率=0.0037×年龄-0.0092，P=0.023）；这意味着年龄每增加10岁，死亡率增加3.7%。同时该研究指出COVID-19成人肾移植受者的：ICU住院率为26%，其中进行有创机械通气的患者比例为72%；急性肾损伤（AKI）发生率为44%，其中进行肾脏代替治疗（kidney replacement therapy, KRT）的患者比例为30%；整个COVID-19成人肾移植受者中，KRT率为12%；移植物丢失率为8%。

图. COVID-19成人肾移植人群的次要结局森林图

非移植人群中，COVID-19患者的感染死亡率仅为0.68%，感染COVID-19的肾移植受者死亡率高于非移植人群的可能原因：肾移植受者易于感染其他病毒，COVID-19与其他病毒联合感染可增加肾移植受者疾病进展和死亡的风险；免疫抑制药物和抗病毒治疗之间潜在的药物-药物相互作用可能使临床情况复杂化和恶化；处于免疫抑制状态的肾移植受者感染易感性增加、病毒清除能力延迟，都可能增加死亡率。此外，一般人群的AKI发生率为8.9%， 其中接受KRT的比例为14.8%，均显著低于感染COVID-19的肾移植受者。总而言之，感染COVID-19的成人肾移植受者死亡率、AKI发生率和KRT率均较高，且死亡风险与受者年龄成正比。临床医生需注意患者的危险因素分层、免疫抑制剂药物调整及抗病毒治疗。

【参考文献】Chen JJ, Kuo G, Lee TH, et al. Incidence of Mortality, Acute Kidney Injury and Graft Loss in Adult Kidney Transplant Recipients with Coronavirus Disease 2019: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Nov 4;10(21):5162. IF=3.303

2.三剂COVID-19 mRNA疫苗在肾移植受者中的安全性和交叉变异免疫原性

一项前瞻性纵向研究对61例接种了三剂BNT162b2 COVID-19疫苗的肾移植受者进行了分析。总体上来说，肾移植受者对疫苗的反应很温和。冠状病毒S蛋白特异性IgG血清转换率从第2剂接种后的44.3%提高到第3剂后的62.3%（p<0.05），平均抗体水平从1620提高到8772 AU/ml（p<0.0001，图）；

图. S蛋白特异性免疫球蛋白抗体水平

第3剂接种后，对所有相关变异（包括Delta变异）进行检测发现，血清中和活性增加（p<0.0001，图）；

第3剂接种后，外周淋巴细胞中，S蛋白特异性IFN-γ分泌细胞的比例显著增加，由19.9增至64个/百万外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）（p<0.0001）；接种3剂疫苗后仍保持血清阴性的患者中，IFN-γ的反应也显著增加（p<0.0001）。

综上，肾移植受者中，第3剂BNT162b2疫苗增加交叉变异中和抗体和细胞反应，且具有可接受的耐受性。

【参考文献】Massa F, Cremoni M, Gérard A, et al. Safety and cross-variant immunogenicity of a three-dose COVID-19 mRNA vaccine regimen in kidney transplant recipients. EBioMedicine. 2021 Nov;73:103679. IF=5.736

供稿 | 孙黎 谭若芸

审稿 | 张波

编辑 | 李畅 徐玮