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达尔西利是我国自主研发的新型CDK4/6抑制剂，2021年3月已被国家药品监督管理局药品评审中心纳入突破性疗法。2021年12月31日，基于一项由中国工程院徐兵河院士牵头的“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性 (HR+) 、人表皮生长因子受体2 阴性 (HER2-) 的复发或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究”结果，达尔西利正式获批乳腺癌治疗适应症，为我国乳腺癌患者再添治疗新选择。 为此，我刊有幸专访达尔西利上市研究的重要负责人、中国工程院徐兵河院士接受专访，分享中国乳腺癌治疗临床研究的真知灼见。 徐兵河院士
深入国情、中国首创 达尔西利助力HR+/HER2-晚期乳腺癌患者获益 Q1:作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂，达尔西利基于DAWNA-1研究获批上市，您如何看待该药物获批上市的意义以及其对领域内的影响与价值？ 徐兵河院士：达尔西利最终得以在国内获批上市得益于其注册Ⅲ期临床研究DAWNA-1的大获成功。DAWNA-1研究旨在评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗内分泌治疗复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。研究结果令人惊喜：达尔西利显著改善了晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）。研究全文发表在国际学术期刊Nature Medicine（影响因子53.44），作为中国1.1类创新药物的达尔西利，以及中国学者的研究成果，得到了国际同行的认可。我认为Nature Medicine审稿全员同意DAWNA-1研究成果的发表，主要有以下几个因素： 第一，全新的CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂自问世以来，受到乳腺癌领域的广泛关注，其临床价值正在不断探索之中。达尔西利作为全球第四个自主研发的CDK4/6抑制剂，一个全新的CDK4/6抑制剂，其在乳腺癌治疗中的效果被寄予厚望。 第二，疗效确切。在CDK4/6抑制剂用于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究中，DAWNA-1研究的数据非常出色，接受达尔西利联合氟维司群治疗的患者中位PFS达15.7个月（研究者评估），显著高于对照组的7.2个月，绝对值提高了8.5个月；同时患者疾病进展或死亡风险降低58%（HR=0.42，排除疫情影响，HR=0.40）。此外，至首次后续化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组至首次后续化疗时间的风险降低53%（HR=0.47）。 第三，不良反应单一。在不良反应方面，达尔西利的不良反应很单一，最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%）。但然而，达尔西利组3级或以上中性粒细胞减少症持续时间仅为3天，无发热性中性粒细胞减少的病例报告，且没有因血液学不良反应而停止治疗的患者。同时，达尔西利引入了哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，3级及以上的AST升高比例为0.4%（3级及以上ALT升高比例为0%），肝脏安全性更优，更适合需长期用药的乳腺癌患者。同时，未观察到腹泻，整体安全可控。 第四，100%全中国人群。与另外三个国外的CDK4/6抑制剂不同，DAWNA-1研究入组的是单一人群，是100%全中国人群。研究真实呈现了中国乳腺癌患者的治疗数据：达尔西利研究组入组人群中，27%在既往解救治疗中接受过化疗，44%为绝经前（围绝经期）人群，更加贴近中国目前的临床诊疗情况。 随着达尔西利正式获批上市，其在乳腺癌领域的应用定会愈发广泛，将造福更多乳腺癌患者，是中国研究者和民族药企给到我国乃至全世界肿瘤患者的=中国“达”案！ 改写HR+/HER2- 乳腺癌治疗格局 CDK4/6抑制剂向前线推进未来大有可为 徐兵河院士：HR+/HER2-乳腺癌的传统治疗方式为内分泌治疗。自上世纪70年代他莫昔芬问世以来，经过多年发展，芳香化酶抑制剂、氟维司群等接连用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗，不断提高了这部分病人的治疗效果。但对于晚期乳腺癌患者而言，其生存获益的提升并不显著，这部分患者的治疗进展仍不令人满意。直至CDK4/6抑制剂出现，才真正改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。 CDK4/6抑制剂一经问世，便受到了乳腺癌领域学者的密切关注。其用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，PFS较内分泌治疗延长一倍以上，同时在二线治疗中也能够延长患者5~6个月的PFS，另外CDK4/6抑制剂在术后辅助治疗中的疗效也正在探索之中。 未来，达尔西利将会有更多临床研究结果公布，其联合AI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的DAWNA-2研究结果有望于明年向大家展示。期待达尔西利在乳腺癌领域的应用逐步向前推进，造福更多乳腺癌患者。与此同时，也期待更多如达尔西利一样的优秀原研药物能够走向国际舞台，发出更多响亮的“中国之声”。 中国“达”案着眼原研药物 多方合作将中国“智”造推向世界舞台 徐兵河院士：中国临床研究由“跟随”起步。作为国内最早一批参与国际多中心临床研究的团队，我们与国际同行一同开展了多项重要临床试验，发表了多篇高水平论文。在这一过程中，我们更加了解了高质量临床研究的流程与制度，其宝贵的经验也为后续开展原创研究提供了可能。 在积累了丰富经验后，我们逐渐将目光转向中国的1.1类创新药物探索。此次获批上市的达尔西利就向世界交出了中国答案，其注册临床研究DAWNA-1在2021年ASCO年会上报道后很快收到多个国际顶级医学期刊的邀请，证实了中国新药研发的不俗实力。2021年11月，DAWNA-1研究最终发表在Nature Medicine，影响因子53.44分，再次吸引了全球学者的目光。此外，由我们团队牵头开展的乳腺癌抗HER2药物吡咯替尼临床研究也成为了中国抗HER2治疗的优秀范例，被国际乳腺癌专家们所熟知。吡咯替尼II期研究、PHOEBE研究也在国际知名期刊如Journal of Clinical Oncology（《临床肿瘤学杂志》）、The Lancet Oncology（《柳叶刀·肿瘤》杂志）等发表，并多次荣登国际学术舞台。这一系列的成功大家看来或许十分幸运，但作为亲历者，我们深知成功背后需何等丰富的临床研究经验，才能够甄选出最具潜力的原研药物。 如今，新药研发处于蓬勃发展阶段，抗肿瘤药物层出不穷，但挖掘能够走向临床的药物，需要研究者“独具慧眼”，从机制层面与临床前研究数据中发现真正的“潜力股”。而在找到潜力药物后，研究的设计也同样重要。如何选择合适的患者人群，如何设置研究对照组，需要多久的治疗时间，以及研究终点的设置等问题，均需研究者根据药物与疾病特点进行合理规划。例如，中国乳腺癌临床现状不同于国外，患者多在后线治疗后应用中药等继续治疗，这意味着照搬国外研究经验、选择总生存作为研究终点往往无法获得满意结果。因此，中国研究者在开展临床研究时应独立思考，设计真正符合中国临床实践的研究方案。 新药的上市前临床研究过程漫长，从Ⅰ期至Ⅲ期临床试验往往要近10年时间，因此研究者要有充足的耐心，专心致志地开展研究。同时在这一过程中，还需要研究者、医药企业、CRO和监管机构紧密配合，把握临床研究中的每一个细节，如此才能确保研究的顺利开展，最终将创新药推向市场。期待未来能够有更多中国原研药物进入临床，给到世界更多中国“达”案！ |
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