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相信对于很多癌症患者来说，免疫治疗是个非常熟悉的治疗手段。 简单来说，免疫治疗就是通过使用PD-1抑制剂来激活人体免疫系统对癌细胞的攻击，它的出现就仿佛黑暗里的一道光，让我们开始对“治愈”癌症有了信心。 然而，就是这样一个如此强大的“抗癌神器”却有个家中常备但又非常不起眼的克星——抗生素，一个从根源上消灭细菌的“无情杀手”。 凡是药名中带有头孢、沙星、西林、霉素、环素、菌素、硝唑、磺胺、培南等字样的均是它的“分身”。一旦患者在免疫治疗时错误地使用了抗生素，用药反作用可能堪比“谋杀”！ 而抗生素之所以有如此大的“危害”，正是因为抗生素“杀菌不长眼”，不分敌我、不分好坏，只要是细菌它就一律消灭干净，从而导致肠道菌群失衡。
健康的肠道菌群 令人难以置信的是，这个看似“与癌无瓜”的肠道菌群居然是决定PD-1抑制剂对肺癌、肾癌、皮肤癌、膀胱癌等肿瘤是否起效的关键因素！毫不夸张地说，肠道菌群就是肿瘤免疫治疗的“药引子”，一旦少了它，就算是再“神”的药来了也未必有效。 2015年美国芝加哥大学的Gajewski TF团队首次发现并发表在《Science》的重磅论文证明了在小鼠模型里，肠道菌群对 PD-1 免疫疗法是否起效起到了决定性作用[1]，从此正式拉开了研究肠道菌群与免疫治疗关系的序幕。 在这之后的几年里，《Science》及《Nature》杂志上均有多篇类似惊人的发现，研究者为了进一步研究人体肠道菌群与免疫治疗的关系，展开了对接受过免疫治疗的不同肿瘤类型患者的大规模分析，最终证实了肠道菌群在人体免疫治疗中确实起到了决定性作用，肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好[2,3]。 不仅如此，2020年《Science》发布的一篇关于肠道菌群的文章再次发现[4]，假双歧杆菌，约翰逊乳杆菌和奥尔森氏菌这三种肠道细菌竟可使免疫治疗的有效性提高四倍。 而在今年7月美国MD安德森癌症中心发表在《Nature》上的一项新研究中也发现，肠道菌群能够预测抗CTLA-4+抗PD-1免疫治疗的有效率和不良反应[5]，也就是说，肠道菌群除了可以增强免疫治疗的效果以外，还有助于调剂双免疫联合疗法的副作用。
总生存期最高相差10倍以上 正如前文所说，抗生素不分敌我，常常误伤友军，导致肠道菌群失衡。《胃肠病学》（Gut）杂志上曾发表的一项研究显示，在使用抗生素的第6天就会出现肠道菌群的变化，等到第11天，肠道菌群的多样性就发生了"全面崩溃"，菌群数目明显减少。 然而，一旦我们的体内少了健康的肠道菌群，免疫治疗的好处便也弃我们而去。 在目前现有的肠道菌群研究成果中我们同样可以明确地得出这个答案：免疫治疗期间滥用抗生素将显著降低患者的总生存期，增加死亡风险。 2019年发表于《JAMA·肿瘤学》的一项前瞻性多中心队列研究[6]，通过对非小细胞肺癌、黑色素癌、肾癌、头颈癌以及其他癌症患者在免疫治疗前一个月使用广谱抗生素和不使用广谱抗生素的总生存期（OS）进行对比，结果显示：
（不使用广谱抗生素的患者生存期更长且客观缓解率更高） 总生存期最高居然可相差10倍以上！甚至可以说在免疫治疗前使用广谱抗生素无异于在“谋杀”患者！ 在中国类似的结论也同样在被证实。2020年上海市胸科医院的陆舜教授在研究757名病情严重程度相似且接受PD-L1抗体T药治疗的中国晚期肺癌患者时（其中169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗）发现[7]： 在免疫治疗期间曾同时使用过广谱抗生素的患者中位总生存期为8.5个月，显著低于没有使用过广谱抗生素患者的总生存期14.1个月。 免疫治疗时抗生素的使用明显缩短了患者的总生存期，使其死亡风险足足增加了20%！
合理使用抗生素 听起来抗生素好像对于肿瘤患者的免疫治疗来说是个“十恶不赦”的存在，当患者身体出现细菌感染时就只能“硬抗”过去了吗？其实不是的。 原则上鼓励肿瘤患者在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，并且在免疫治疗期间，尽量不使用抗生素，但如果在治疗期间明确出现了细菌感染，即通过病原学检查和药敏试验，明确达到感染指标，那还是必须要准循医嘱来使用抗生素的。 但是切记！当没有明确细菌感染的情况下一定不要盲目滥用抗生素！ 那么问题来了，当患者不得不使用抗生素治疗后，如何能够快速恢复肠道菌群呢？ 1、适当食用高纤维或发酵食品：在使用抗生素后高纤维饮食的调整可加快肠道菌群的恢复[8]，其中包括玉米、黄豆、全麦面包、谷物等；而食用高发酵食品则对减少炎症标志物和调节免疫反应具有显着影响[9]，因此在日常饮食中适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物也是个不错的选择。 2、必要时可在医生的指导下服用一些药用益生菌药物，如金双歧、培菲康等。 除此之外，在患者的日常生活中同样可以通过以下两个小方法来提升免疫治疗的疗效。 1、适当补充维生素C：目前已有研究证明[10]，维生素C不仅可以改变肿瘤细胞的状态，让其更容易被免疫细胞杀死，还可以增强免疫细胞的功能，让免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力增加2.8倍！所以在我们的日常生活中可以适当服用一些维生素C补充剂，帮助我们提升免疫治疗的疗效。而在我们以往的推文中也针对如何食用维生素C做了详细的科普介绍，如需了解详情，可点击链接进行阅读：维C虽好，补对才最重要 2、保持适量的运动：运动不仅可以提高免疫细胞的活力，还可以从源头上提高骨髓中免疫细胞的祖细胞的活性，从而促进免疫细胞的生成[11]。在日常生活中，我们可以根据自己的体能状态选择自己喜爱的运动，如：打扫卫生、快走、游泳、跳绳、自行车等。具体运动的选择，可点击链接进行阅读：癌症患者应当如何运动？权威运动指南来了！ 点击👇关注，我们一起抗癌！ 参考资料： [1]SIVAN A, CORRALES L, HUBERT N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy[J].Science, 2015, 350(6264): 1084-1089. [2]Routy B, Le CE, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 2018, 359: 91-97. [3]Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2018, 359: 97-103. [4]Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy DOI: 10.1126/science.abc3421 [5]https://www./articles/s41591-021-01406-6 [6]Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019. [7]Efficacyof chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancerreceiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses ofthe OAK and POPLAR trials. Ann Oncol. 2020 Apr;31(4):525-531. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.006. Epub 2020 Jan 16. [8]Recovery of the Gut Microbiota after Antibiotics Depends on Host Diet, Community Context, and Environmental Reservoirs. Ng, Katharine Michelle et al. Cell Host & Microbe, Volume 26, Issue 5, 650 - 665.e4 DOI: 10.1016/j.chom.2019.10.011 [9]https:///10.1016/j.cell.2021.06.019 [10]Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(532). [11]Exercise generates immune cells in bone. doi:https:///10.1038/d41586-021-00419-y 责任编辑：觅健科普君面 |
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