【原】5.8分SCI，选择性剪接与免疫治疗相关不良反应的泛癌纯生信研究，仅20天接收！

公号生信小课堂 2022-01-10

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2021年11月发表的一篇文章：“Pan-Cancer Analysis Reveals Alternative Splicing Characteristics Associated With Immune-Related Adverse Events Elicited by Checkpoint Immunotherapy”。

该文章从投稿到接收仅20天！

免疫治疗相关不良反应(irAEs)会损害免疫检查点抑制剂(ICIs)的有效性和安全性，限制ICIs的临床应用。选择性剪接(AS)是一种普遍而重要的转录后调控机制，它在一定程度上决定了转录结果的变化和蛋白质组的多样性。在这项研究中，作者通过结合泛癌转录组信息和药物警戒数据，以确定替代剪接是否与ICI诱导的irAE相关。此外，作者还探讨了AS在癌症免疫治疗中对irAE的潜在作用机制。结果显示，12个剪接因子与irAE风险显著相关。功能分析表明，选择性剪接可能通过协调先天免疫和适应性免疫参与irAE的发生发展。同时，作者还构建了由CDC42EP3-206、TMEM138-211和IRX3-202组成的三变量模型，可以更好地预测irAE在多种癌症类型中的风险，表明该模型有希望作为irAE的生物标志物。

发表杂志：Front Pharmacol.

影响因子：5.81

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研究背景

免疫检查点抑制剂(ICIs)疗法彻底改变了肿瘤学的治疗前景，然而，这项成果却受到了临床上异常多样的免疫相关不良反应(irAE)的限制。为了改善应用ICI治疗的患者的安全，目前正在努力寻找用于irAE诊断和预测的候选生物标志物。FDA不良反应事件报告系统(FAERS)允许基于真实患者人群对特定不良事件的相对风险进行相对公正的评估，已经越来越多地应用于发现药物不良事件的生物标志物。作为一种普遍且重要的转录后调控机制，选择性剪接(AS)是转录变异和蛋白质组多样性的部分原因，超过95%的转录人类基因经历剪接。众所周知，剪接过程的功能障碍会导致癌症进展和治疗抵抗，但选择性剪接与irAE发生机制的相关性仍知之甚少。

流程图

分析解读：

irAE与可变剪接之间的关联

①研究来自TCGA数据库19种癌症类型中6906名患者的可变剪接特征和irAE报告优势比(ROR)。

②评估剪接因子表达水平与irAE ROR的关联。

结果：

下图A：确定了12个潜在预测因子。此外，在CDC中观察到略高的相关性，如激酶3(CLK3)、ATP依赖性RNA解旋酶(DHX16)和THO复合物5(THOC5)。

下图B：与低ROR癌症类型相比，这些预测因子大多富集在高ROR的癌症类型中。

下图C：与PD-L1蛋白联合表达和fPD1模型预测相比，更高的irAE ROR的癌症类型中DHX16表达丰度更高。

下图D：结合PD-L1、fPD1和DHX16表达的三变量模型显著增强了irAE的预测能力。

下图E-F：irAE风险与拼接载荷以及新结负载之间不存在显著相关性。

基因剪接频率与irAE ROR的统计学关联

①将基因的剪接频率作为指标，评估这些指标与irAE风险之间的关联。

结果：

下图A：经鉴定的irAE相关基因优势度与irAE风险呈正相关。

下图B：与irAE高度正相关的基因(Rs>0.5，p<0.05)在免疫反应过程中显著富集，包括白细胞介导的免疫调节以及T细胞分化和活化。

下图C：自身抗原基因优先在irAE相关基因中过度表达(p=1.46e-13)。

下图D：irAE ROR正相关基因在自身免疫性疾病基因组中显著富集。

下图E：热图显示前10名irAE ROR相关基因的剪接频率，其中一半以上参与了免疫反应，而大多数预测因子的表达水平与irAE ROR无关。

全面识别潜在的irAE生物标志物

①使用泛癌数据检测并研究剪接亚型的表达与irAE ROR之间的关系。

②应用通路富集分析研究与irAE相关的剪接异构体。

③为了进一步探索irAE相关剪接亚型的功能，使用与先天性和适应性免疫反应以及自身免疫疾病相关的3个精选基因集鉴定免疫表型。

结果：

下图A：来自949个基因的1131个剪接亚型与irAE ROR显著相关。其中，618个剪接异构体对应的550个基因仅在异构体水平上与irAE风险显著相关。

下图B：GANAB-201与irAE ROR呈正相关（Rs=0.75；p=1.88e-4）。

下图C：irAE剪接异构体在免疫相关通路中高度富集，如T细胞受体信号通路、趋化因子信号通路和C型凝集素受体信号通路。

下图D：几个参与T细胞激活和T细胞介导的细胞毒性的基因在异构体水平上与irAE ROR显著相关。

下图A：相对较大比例的高度正相关剪接异构体与先天免疫反应和自身免疫疾病有关。

下图B：功能富集分析显示先天免疫应答相关预测因子参与重要的免疫反应过程，例如T细胞介导的免疫应答、白细胞介素10的产生和T细胞活化。

下图C：GSVA分析进一步揭示先天免疫反应是高irAE风险癌症类型被激活的主要生物学过程。

构建模型预测irAE风险

①前10名的irAE ROR剪接显著相关的异构体被用于构建irAE ROR预测模型。

结果：

下图A：在多种癌症类型中，前10个剪接异构体与irAE ROR显著相关。

下图B：与低irAE ROR癌症类型相比，这些预测因子在高irAE ROR癌症类型中显著上调。

下图C：CDC42EP3-206和TMEM138-211结合其他大多数预测因子获得了更好的预测性能。

下图D：CDC42EP3-206、TMEM138-211、IRX3-202联合预测irAE风险。

下图E：由CDC42EP3-206、TMEM138-211、IRX3-202和PD-L1组成的预测模型性能更好（Rs=0.96，p=8.7e-09）。

下图F：这些预测变量之间的关系评估表明未检测到多重共线性，说明该模型可独立预测irAE风险。

小结：免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为癌症治疗带来了希望。但伴随着ICIs的应用越来越多，不可预测的irAEs成为ICIs在癌症治疗中的主要障碍。为了深入了解剪接调节与irAE发展的相关性，作者通过整合药物警戒和分子数据，系统地研究了可变剪接与irAE风险之间的关系，为可变剪接和irAE之间的联系提供了独特的视角。

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