|
E学先锋翻译组：何少丹、周朝霞、陈新军、王楠、严首春、杨建中、娜孜拉、杨文军、冯智娟、张倩、赵智刚 校对：辛天宇、刘树元 // 一、前言 脓毒症由宿主对感染的反应失调引起，可导致器官功能障碍并危及生命。脓毒症和脓毒性休克已成为全球主要的医疗健康问题，每年可影响数百万人，导致其中1/3至1/6的患者死亡。在脓毒症发生后的最初几个小时内进行早期识别和适当管理可改善预后。 本指南中的推荐建议旨在为临床医生院内治疗成人脓毒症或脓毒性休克提供指导。指南中的建议不能替代临床医生在面对特殊病例时所作的决策，这些推荐建议旨在反映最佳的临床实践方法（表1见文末）。 // 二、筛查和早期治疗 脓毒症和脓毒性休克患者的筛查 推荐 1.对于医院和医疗卫生系统，我们建议使用脓毒症质量改进计划，包括对急性发病、高危患者进行脓毒症筛查和标准的脓毒症治疗操作程序。 强烈推荐，证据质量中等（筛查） 强烈推荐，证据质量极低（标准操作程序） 证据总结 脓毒症表现改善方案通常包括脓毒症筛查、教育、脓毒症集束化表现的测定、患者预后以及确定采取行动的时机。尽管存在一些不一致，但针对表现改善方案的50项观察性研究的荟萃（Meta）分析表明，这些方案更好地遵循了脓毒症集束化治疗，并降低了患者脓毒症和脓毒性休克相关的死亡率（OR 0.66；95% CI 0.61-0.72）。该方案的具体组成部分似乎没有如脓毒症筛查和指标那么重要。 脓毒症筛查工具旨在促进脓毒症的早期识别，包括手动或自动使用电子健康记录（EHR）。这些工具的诊断准确性存在很大差异，尽管某些工具的使用与治疗过程的改进有关，但大多数工具预测价值较低。多种临床变量和工具用于脓毒症的筛查，例如全身炎症反应综合征（SIRS）标准、生命体征、感染迹象、快速序贯器官衰竭评分（qSOFA）或序贯器官衰竭评估（SOFA）标准、国家早期预警评分（NEWS）或修正版早期预警评分（MEWS）。机器学习可提高筛查工具的性能，对来自7项研究的42623名患者进行的Meta分析就是用机器学习来预测医院获得性脓毒症的接受者操作特征曲线下合并面积（SAUROC）（0.89；95% CI 0.86–0.92）；机器学习的敏感性（81%；95% CI 80-81）和特异性（72%；95%CI72-72）比传统筛查工具的SAUROC更高，例如SIRS（0.70）、MEWS（0.50）和SOFA（0.78）。 筛查工具可以适用于不同区域的患者，如住院病房、急诊科或重症监护病房（ICU）。3个随机对照试验的汇总分析并没有显示出积极筛查对死亡率有任何改善（RR 0.90；95％ CI 0.51-1.58）。然而，尽管脓毒症筛查工具的敏感性和特异性存在很大差异，但它们仍是早期识别脓毒症以便进行及时干预的重要组成部分。 标准操作程序是一组临床实践建议，是面对特定临床情况时的首选操作。脓毒症标准操作程序最初指定为早期目标导向治疗，现已演变为“常规治疗”，其标准操作程序包括脓毒症集束化治疗、早期识别、乳酸测定、血培养、抗生素应用和液体复苏。一项大型研究调查了国家制定的脓毒症治疗方案的实施、依从性与死亡率之间的关系。 美国进行了一项回顾性队列研究，该研究涉及了509家医院的1012410例脓毒症患者，将纽约州脓毒症条例实施前（27个月）和实施后（30个月）的死亡率进行比较，同时将其他4个州的人群作为对照组。该研究发现，在相对中断的时间序列中，那些成功实施脓毒症集束化治疗的医院，死亡率较低。 资源较少的国家可能会受到不同的影响。对撒哈拉以南非洲2项RCT的Meta分析发现，与常规治疗组相比，标准操作程序组的死亡率更高（RR 1.26；95% CI 1.00-1.58），而在一项观察性研究中死亡率降低（调整后的风险比[HR]；95% CI 0.55-0.98）。 推荐 2.与SIRS、NEWS或MEWS相比，我们建议不要使用qSOFA作为脓毒症或脓毒性休克的单一筛查工具。 强烈推荐，证据质量中等 证据总结 qSOFA使用了3个变量来预测已知或疑似脓毒症患者的死亡率和延长ICU停留时间，这些变量包括：格拉斯哥昏迷评分<15、呼吸频率≥22次/分和收缩压≤100mmHg。当这些变量中的任何两个同时存在时，患者被认为是qSOFA阳性。数据分析支持第三届脓毒症定义国际共识会议将qSOFA确定为已知或疑似感染患者预后不良的预测指标，但没有数据分析支持将其作为筛查工具。 从那时起，许多研究评估了qSOFA作为脓毒症筛查工具的潜在用途。结果与它的实用性是矛盾的。研究表明，在早期识别感染引起的器官功能障碍时，qSOFA要比采用SIRS的任何2个标准（SIRS的全部标准有4个）的实用性更高，但敏感性更低。SIRS和qSOFA都不是脓毒症的理想筛查工具，临床医生需要了解两者的局限性。在最初的推导研究中，作者发现只有24%的感染患者的qSOFA评分为2或3，但这些患者的不良预后占到70%。在与国家早期预警评分（NEWS）和修正版早期预警评分（MEWS）进行比较时，也有类似的发现。尽管qSOFA阳性提醒临床医生应注意所有环境中发生脓毒症的可能性，但鉴于qSOFA的敏感性较差，专家组强烈建议不要将其用作单一筛查工具。 推荐 3.对于怀疑患有脓毒症的成年人，我们建议测量血清乳酸。 弱推荐，证据质量低 证据总结 乳酸水平与疑似感染和脓毒症患者死亡率之间的相关性已得到充分证实。目前推荐将血清乳酸测量作为拯救脓毒症1小时集束化治疗的一部分，用于脓毒症患者的救治，并且乳酸升高是Sepsis-3脓毒性休克（脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识）定义的一部分。有人建议，乳酸也可用于筛查临床疑似（但未确诊）脓毒症的无差别成年患者是否存在脓毒症。一些研究已经评估了乳酸在这方面的应用。 无论临界值如何设定，尽管诊断特征都相似，但乳酸临界值范围仍为1.6至2.5mmol/L。诊断灵敏度范围为66%至83%，特异性范围为80%至85%。三项研究汇总的阳性和阴性似然比分别为4.75和0.29。这些研究表明，就诊时使用即时乳酸测量与死亡率降低之间存在关联，但结果并不一致。总之，在疑似脓毒症患者中，乳酸水平的升高或正常使得最终诊断脓毒症的可能性显著增加或降低。 然而，仅靠单独的乳酸既不敏感也不特异，不足以确诊或排除诊断。在许多资源有限的地区，可能不太容易进行乳酸检测。因此，我们发布了一个弱推荐，支持使用血清乳酸作为辅助检测来修正疑似但未确诊脓毒症的预检概率。 早期复苏 推荐 4.脓毒症和脓毒性休克是紧急医疗事件，我们建议立即开始治疗和复苏。 最佳实践声明 5.对于脓毒症引起的低灌注或脓毒性休克，我们建议在复苏的前3小时内静脉给予至少30mL/kg的晶体液。 弱推荐，证据质量低 6.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议使用动态参数测量来指导液体复苏，而不是单纯依靠体格检查或静态参数。 弱推荐，证据质量极低 备注： 动态参数包括被动抬腿或容量负荷试验，如果可以的话，还可以使用每搏输出量（SV）、每搏输出量变异率（SVV）、脉压变异率（PPV）或超声心动图。 7.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议在乳酸水平升高的患者中应用乳酸来指导复苏以降低血清乳酸水平，而不是不使用血清乳酸。 弱推荐，证据质量低 备注： 在急性复苏期间，应根据乳酸升高的临床背景和其他原因来解释血清乳酸水平的升高。 8.对于脓毒性休克的成年人，我们建议使用毛细血管充盈时间来指导复苏，作为其他灌注措施的辅助手段。 弱推荐，证据质量低 证据总结 在发生脓毒症和脓毒性休克时，及时、有效的液体复苏对于稳定脓毒症诱发的组织灌注不足至关重要。以前的指南建议在识别出脓毒症或脓毒性休克后立即开始进行适当的复苏，而对那些尚未确诊但疑似脓毒症的患者启动复苏的标准较低。尽管证据来自观察性研究，但该建议被认为是最佳临床实践，并且没有新的数据表明需要进行更改。 2016年SSC指南发布了一项建议，即在初始液体复苏中使用至少30ml/kg（理想体重）晶体液静脉输注。这种固定的初始复苏量是基于观察性证据得出的。目前还没有前瞻性干预研究对脓毒症或脓毒性休克中不同的初始复苏容量进行比较。一项回顾性分析研究（研究对象是到急诊科就诊的脓毒症或脓毒性休克成人患者）表明，脓毒症发生后3小时内未能接受30ml/kg的晶体液治疗与住院死亡率增加、低血压纠正延迟和ICU住院时间延长有关，而不考虑其是否伴有合并疾病，包括终末期肾病和心力衰竭。在PROCESS、ARISE和PROMISE试验中，随机化前接受的平均液体量也在30ml/kg范围内，表明该输液量已被用于常规临床实践中。 大多数患者在初始复苏后需要继续输液。这种给药方法需要与液体积聚风险以及体液超负荷相关的潜在危害（特别是通气时间延长、急性肾损伤（AKI）进展和死亡率增加）的风险相平衡。复杂脓毒症患者的管理最重要的原则之一就是需要对治疗反应进行详细的初始评估和持续性再评估。为避免复苏过度和复苏不足，应仔细评估血管内容量状态和器官灌注情况，指导初始复苏后的液体管理。心率、中心静脉压（CVP）和收缩压是比较差的反应体液状态的监测指标。与静态监测技术相比，动态监测在预测输液反应性方面表现出了更好的诊断准确性。动态监测包括被动抬腿结合心输出量（CO）测量、每搏输出量（SV）的液体冲击、收缩压或脉搏压以及随胸内压变化而增加的SV。在一项系统评价和Meta分析中，指导液体治疗的动态评估内容包括死亡率（RR0.59；95% CI 0.42-0.83）、ICU住院时间（MD-1.16天；95%CI-1.97至-0.36）以及机械通气的持续时间（-2.98小时；95% CI -5.08至-0.89）。然而，另一项Meta分析显示，采用容量反应性指导方法复苏的脓毒症患者与标准复苏策略相比，死亡率没有显著差异。大多数数据来自高收入人群，在低收入人群中缺乏相关证据来指明液体复苏的最佳滴定剂量以及适当的安全终点。来自赞比亚脓毒症和低血压患者的一项RCT研究显示，与标准治疗方案相比，仅在颈静脉压、呼吸频率和动脉血氧饱和度指导下进行早期静脉液体复苏，前6小时内输液量显著增加 [中位数3.5L（IQR2.7-4.0）vs 2.0L（IQR1.0-2.5）]，同时会导致更高的住院死亡率（48.1%vs 33%）。 如果需要超过初始30ml/kg剂量进行液体治疗，临床医生可以在SV和/或CO的监测下小剂量重复输注。以CO的监测为基础，在心脏手术后患者中，4ml/kg的快速输注方法比1-3ml/kg的输注方法增加了液体输注有效组和无效组的检测灵敏度。在资源有限的地区，可能无法测量CO或SV，但脉压差增加>15%可能表明患者在60-90秒的被动抬腿试验中对液体有反应。 血清乳酸是组织缺氧和功能障碍的重要生物学标志物，但并不是对组织灌注的直接测量。脓毒性休克的最新定义将乳酸升高作为细胞应激伴随难治性低血压的证据。基于目标导向治疗相关的早期研究以及与“标准治疗”相比针对血清乳酸降低或中心静脉氧饱和度升高的多项Meta分析研究表明，早期的指南均建议将乳酸水平作为脓毒症和脓毒性休克早期复苏的目标。专家组发现，并非所有脓毒性休克患者都能达到正常的血清乳酸水平，但这些研究支持将乳酸降至正常水平的复苏策略。应考虑患者的临床背景和其他引起乳酸升高的原因来解释血清乳酸水平。与脓毒症筛查一样，在某些资源有限的地区，并不是都能进行乳酸的检测。 当没有先进的血液动力学监测时，器官灌注的替代方法可以用来评估容量管理的有效性和安全性。四肢温度、皮肤色斑和毛细血管再充盈时间（CRT）已得到验证，是反应组织灌注情况的可重复使用的监测指标。ANDROMEDA-SHOCK研究评估了以CRT正常化为目标的复苏策略是否比脓毒性休克乳酸水平正常化或前8小时内每2小时降低20%的复苏策略更有效。该研究发现，根据SOFA评分，第3天CRT组的器官功能障碍明显减少[平均SOFA评分5.6（SD4.3）vs 6.6（SD4.7）；p =0.045]。外周灌注组的28天死亡率为34.9%，乳酸组为43.4%，但两者统计学无显著性差异（HR0.75；95%CI0.55–1.02）。尽管对死亡率没有明确的影响，但在复苏期间使用CRT具有生理学合理性，因为其易于执行、无创且无需成本。然而，这种方法应该通过对患者进行仔细、频繁和全面的评估来实现，以便于早期预测或识别液体超负荷，特别是在重症监护资源有限的情况下。与患者的病理学背景或病理过程相关的考虑因素也应告知管理人员。 平均动脉压 推荐 9.对于使用血管升压药治疗的脓毒性休克的成年人，我们建议将平均动脉压（MAP）初始目标设定为65mmHg，而不是更高的MAP目标。 强烈推荐，证据质量中等 证据总结 MAP是体循环平均充盈压的关键决定因素，而体循环平均充盈压又是静脉回流和CO的主要驱动因素。因此， MAP的增加通常会导致组织血流量升高，并使组织灌注的供给侧相应增加。虽然某些组织（例如大脑和肾脏）具有自动调节血流的能力，但低于阈值（通常约为60mmHg）的MAP与器官灌注减少有关，这与MAP呈线性关系。之前的SSC指南建议初始复苏时将MAP设定为＞65mmHg。该建议主要基于脓毒性休克的RCT，该研究给予患者升压药，将平均动脉压目标值分别设定为 65-70 mmHg和 80-85 mmHg两组，并进行比较。尽管亚组分析显示，在慢性高血压患者中设定更高的MAP目标值，将使肾脏替代治疗（RRT）使用率下降10.5%，但死亡率没有发现差异。 此外，使用血管加压药来提高MAP的做法增加了发生房颤的风险。这项研究的一个局限性是双臂平均MAP超出了目标范围。关于该问题的两项RCTMeta分析显示，更高的MAP目标并不能提高脓毒性休克的生存率（RR 1.05；95% CI 0.90-1.23）。 最近的一项RCT研究将“允许性低血压”（MAP 60-65 mm Hg）组和 “常规治疗”组进行了比较，这项研究是在65岁及以上脓毒性休克患者中进行的，这些患者接受了经治医师给予的血管加压药，并设定了MAP目标值。整个过程在密切监测下进行以确保医疗方案贯彻执行以及达到MAP的目标值。本研究中干预组的平均MAP为66.7 mmHg，而常规治疗组为72.6 mmHg。参与试验的2463名患者中，通过升压药持续输注时间和以去甲肾上腺素当量表示的总升压药剂量来衡量，发现干预组的血管升压药用量明显减少。不过，允许性低血压组和常规治疗组的90天死亡率相似（41.0%对43.8%）。 由于较高的MAP目标值缺乏优势，而且60-65mmHg的MAP目标值对老年患者而言无明显害处，专家组建议在需要血管加压药治疗的脓毒性休克患者中进行初始复苏应将MAP设为65mmHg。 收入ICU 推荐 10.对于需要入住ICU的脓毒症或脓毒性休克的成年人，建议在6小时内将患者转入ICU。 弱推荐，证据质量低 证据总结 危重病人的预后取决于在适当的环境中及时应用重症监护干预措施。在ICU之外，脓毒症患者通常出现在急诊科（ED）和医院病房。ED危重患者延迟入院与脓毒症集束化管理依从性降低、死亡率上升、呼吸机持续时间延长以及ICU和住院时间增加有关。关于转入ICU的最佳时机的数据来自于观察性研究和注册数据库。 在一项针对401名ICU患者的观察性研究中，作者的报告提示ED转入ICU的时间每延迟一小时，ICU死亡率就会增加1.5%。一项针对荷兰14788名危重患者的回顾性观察研究显示，与ED转入ICU的最快时间（<1.2小时）相比，转入ICU时间越长（2.4-3.7小时和>3.7小时）其住院死亡率越高。根据疾病严重程度调整后，发现ED转入ICU的时间>2.4小时与疾病严重程度较高患者住院死亡率增加有关[OR为1.20（95% CI 1.03-1.39）]。此研究未对脓毒症患者进行单独研究。 另一项研究评估了50322名入住美国120个ICU的ED患者。当ED停留时间超过6小时，死亡率增加（17%vs12.9%，p <0.001）。在医院幸存者中，延迟入院组的住院时间更长、死亡率更高、机械通气和中心静脉导管插入率更高。同样，另一项针对英国48家医院的12380名病房患者的研究表明延迟入住ICU会导致更高的90天死亡率和病情进一步恶化。 根据现有数据表明，及时将危重患者送入ICU环境可能会带来更好的预后，同时可以使患者的满意度提高、安全性提高、流动性更好以及医务人员的工作热情也会提高。然而，尽管在ICU环境中提供重症监护服务可能是最好的选择，但有很多原因导致患有脓毒症的危重患者并不能立即转移到ICU，尤其是在中低收入国家（LMIC），其中一个原因就是ICU床位可能有限。在这种情况下，不应受患者所在区域的影响，应及时给予患者定期病情评估、效果评价和恰当的治疗。 // 三、感染 感染的诊断 推荐 11.对于疑似脓毒症或脓毒性休克但感染未经证实的成年人，建议动态反复评估病情并寻找可能的替代诊断，如果证实或高度怀疑存在其他替代病因，则停止经验性抗生素治疗。 最佳实践声明 在先前版本的指南中， 我们强调了在开始使用抗生素之前进行全面筛查的重要性，只要有可能，请及时这样做。作为最佳实践声明，我们推荐如果标本采集不会明显延迟抗生素的使用（例如<45分钟），则在给疑似脓毒症和脓毒性休克的患者开始使用抗生素之前应首先正确获取常规微生物培养标本（包括血液）。该建议此版本指南中不做更新，仍与以前一样有效。 脓毒症的体征和症状是非特异性的，通常与很多其他疾病相似。由于没有诊断脓毒症的“金标准”检测方法，所以临床医生不能鉴别出一个器官功能障碍的患者到底是否为脓毒症。事实上，最初被诊断为脓毒症的患者中有1/3或更多最终被证明是非感染性疾病所致。最佳方法是动态评估患者，以确定是否有其他诊断的可能性，因为患者入院后的临床情况可能会发生显著变化，故诊断脓毒症的可能性也会相应增加或减少。由于这种不确定性，使得我们在决策何时“适当”降阶梯使用或停用抗生素时面临重大挑战。 另一重要挑战是需要开发一个系统来提醒临床医生关注患者每天仍在接受抗生素治疗这一事实，特别是当医护人员反复加入和离开治疗团队时。促使重新评估抗生素使用情况的系统，例如：自动停止指令、电子提示或强制检查清单，在理论上上述方法似乎都可以使用，但也各有缺点，例如一线医生对此系统的接受程度、如何确保他们是深思熟虑地评估抗生素需求而不是检查电子表格中的选择框或反射性接收电子提示并不考虑其潜在合理性。 我们没有发现任何直接或间接证据来评估这个重要问题。因此，强烈建议临床医生在证实或强烈怀疑出现非感染性症状（或无法从抗生素中获益的感染症状）时停用抗生素。由于感染与非感染有时很难鉴别，因此，动态评估患者可以优化治疗方案，使感染患者接受合理的抗生素治疗以及避免非感染患者不合理的治疗。 抗菌药物使用时机 推荐 13.对于可能是脓毒症但不伴有休克的成年人，建议快速评估急性疾病有可能的感染性原因和非感染性原因。 最佳实践声明 备注： 快速评估包括病史和临床检查、根据急性疾病可能的感染性和非感染性原因进行检测、对有可能是脓毒症的急性症状进行紧急治疗。如有可能，应在就诊后3小时内完成这些检查以便确定患者是否有可能感染，如果脓毒症的可能性很高，则应及时给予抗生素治疗。 14.对于有可能是脓毒症而不伴有休克的成年人，建议在有限的时间内快速检查识别，如果对感染的担忧持续存在，则在首次识别出脓毒症后3小时内立即给予抗生素治疗。 弱推荐，证据质量极低 15.对于感染可能性低且不伴休克的成年人，建议继续密切监测，推迟使用抗生素。 弱推荐，证据质量极低 证据总结 早期合理使用抗生素是降低脓毒症患者死亡率的最有效干预措施之一。因此，应该把脓毒症或脓毒性休克患者的抗感染治疗视为紧急措施。然而，尽早使用抗生素的同时，必须权衡针对非感染患者使用不必要的抗生素所造成的潜在危害。其中包括一系列不良事件，例如过敏或超敏反应、肾损伤、血小板减少症、艰难梭菌感染和抗生素耐药。由于脓毒症的临床表现很不典型，所以准确诊断脓毒症具有一定挑战性，而且有些患者刚开始表现为脓毒症，最终证实为非感染性疾病。应评估每位疑似脓毒症患者感染的可能性和疾病严重程度，以便明确抗生素使用的必要性和紧迫性。 早期抗生素的使用与脓毒性休克患者死亡率降低之间相关性最强，许多研究报导了脓毒性休克患者开始使用抗生素的时间与死亡率之间有很强相关性，而与非脓毒性休克患者死亡率相关性较弱。在一项针对纽约149家医院接受治疗的49331名患者的研究发现，从到达急诊室到使用抗生素的时间每增加1个小时，接受血管加压药的患者院内死亡率就会增加1.04，p <0.001[1.07（95% CI 1.05-1.09）]而未接受血管加压药的患者为1.01（95% CI 0.99-1.04）。来自美国北加州Kaiser医疗机构的一项35000名患者的研究发现，从到达急诊室到使用抗生素的时间每增加1小时，院内死亡率增加1.09[“严重”脓毒症患者（乳酸≥2，至少发作一次低血压，需要无创或有创机械通气或有器官功能障碍）为1.07，脓毒性休克患者为1.14]；这相当于“严重”脓毒症患者的绝对死亡率增加0.4%，脓毒性休克患者的绝对死亡率增加1.8%。最后，一项针对犹他州四家医院接受治疗的10811名患者进行的研究中发现，从到达急诊室到使用抗生素的时间每延迟1小时，院内死亡率增加1.16，1年死亡率增加1.10（合并低血压的患者为1.13vs不合并低血压患者为1.09）。但是也有研究没有观察到抗生素使用时间和死亡率之间的关联性。 值得注意的是，上述所有研究都是观察性分析，因此存在样本量不足、风险调整不充分、抗生素延迟使用的时间长短混杂或者其他研究设计问题，使得研究结果可能存在偏倚风险。 在不伴有休克的脓毒症患者中，抗生素的使用时间与就诊后最初几个小时内的死亡率之间的相关性不太一致，相关内容已经发表在两个RCT研究中。其中一项研究未能观察到在双臂间进行抗生素治疗的时间有何差异。另一项研究发现，尽管开始使用抗生素的时间中位数差异达90分钟，但死亡率没有显著差异。然而，观察性研究确实表明，在到达医院和/或识别出脓毒症时间延迟超过3-5小时后，死亡率可能会增加。因此建议，一旦高度怀疑脓毒症且不伴休克，应立刻启动抗菌药物治疗，如果对脓毒症的怀疑持续存在，则应在首次怀疑脓毒症后3小时内使用抗生素。 总而言之，考虑到脓毒性休克死亡风险较高以及抗生素使用时间和死亡率之间的密切关系，专家组强烈建议所有潜在脓毒性休克患者应立即在1小时内使用抗生素。此外，对于确诊或极可能是脓毒症的患者，推荐立即给予抗生素（图1）。对于没有合并休克且有可能是脓毒症的患者，推荐快速评估感染性和非感染性病因，在3小时内确定是否应使用抗生素或是否应推迟使用抗生素，同时继续密切监测患者病情变化。 图1 关于抗生素给药时间的建议  来自有限医疗资源配置地区的有限数据表明，及时给予抗生素治疗，对脓毒症患者和脓毒性休克患者均是有益的和可行的。然而，在这些研究中多种抗生素的可获得性和有效性有所不同。实验室检测、感染的快速诊断方法以及影像学手段的可获得性和周转时间也因地区和环境不同差异很大。因此，用于确定疾病的病因是感染性还是非感染性的快速评估手段也会因医院配置不同而有差异，具体取决于该医院可以提供哪些配置。最近限制性医疗资源配置研究关于脓毒症和脓毒性休克患者使用抗生素的建议与当前建议都是一致的。 启动抗菌药治疗的生物学标志物 推荐 16.对于疑似脓毒症或脓毒性休克的成年人，与单独临床评估相比，建议不要使用降钙素原联合临床评估来决定何时开始抗生素治疗。 弱推荐，证据质量极低 证据总结 降钙素原在健康状态下检测不到，但会在促炎因子刺激下（尤其是细菌感染）而迅速升高。从理论上讲，降钙素原水平与临床评估相结合有助于诊断严重细菌感染，促使我们尽早开始使用抗生素。在包含30项研究（纳入3244名患者）的Meta分析中，降钙素原用于危重患者诊断脓毒症的综合敏感性为77%，特异性为79%。 我们找到有直接证据的三个随机对照研究，这三项研究比较了降钙素原指导下的抗生素治疗方案和常规抗生素治疗方案。三项试验的Meta分析（n =1769，均为ICU患者）发现短期死亡率（RR 0.99；95% CI 0.86-1.15）、ICU停留时间（MD 0.19天；95% CI -0.98至1.36）或住院时间（MD 7.00天；95% CI -26.24至12.24）均无差异。但是三项研究没有一个研究报导长期死亡率、再入院率和免住院天数，也没有关于使用降钙素原与医疗花费方面的相关研究。总的来说，缺乏关于使用降钙素产生不良影响的报导，而且证据质量也非常低。已发布的社区获得性肺炎管理指南建议，无需考虑降钙素原水平，社区获得性肺炎患者都应尽早启动抗生素治疗。 在包括低收入和中等收入国家（LMIC）在内的某些医疗机构中，使用降钙素原并没有明显的益处，而且成本未知、可行性有限，所以专家组发布了一项弱推荐，反对在临床评估同时使用降钙素原来指导抗生素的启用。 抗生素的选择 推荐 17.对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）高风险的脓毒症或脓毒性休克的成年人，建议经验性使用覆盖MRSA的抗生素，不要使用不覆盖MRSA的抗生素。 最佳实践声明 18.对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险低的脓毒症或脓毒性休克的成年人，建议不要经验性使用可覆盖MRSA的抗生素，而使用不覆盖MRSA的抗生素。 弱推荐，证据质量低 证据总结 脓毒症和脓毒性休克的经验性抗感染治疗方案是否覆盖MRSA取决于（a）患者由MRSA引起的感染可能性大小；（b）MRSA感染患者不覆盖MRSA带来的有害风险以及（c）非MRSA感染患者覆盖MRSA治疗带来的有害风险。 细菌培养阳性的危重感染患者中有5%是感染了MASA，根据另外一些研究报告显示，这个比例可能正在下降。然而，MRSA的发病率因地区（西欧2%—北美10%）和患者相关特征而不同。MRSA感染相关风险因素包括既往MRSA感染或定植史、近期静脉注射抗生素、复发性皮肤感染或慢性创伤史、使用侵入性装置、血液透析、近期住院和疾病严重程度。 经验性治疗方案中覆盖MRSA的临床观察研究数据不尽相同。一些研究聚焦于有MRSA感染证据记录的患者，而其他研究在评估覆盖MRSA对患者的影响时并未区分患者种类。有研究报导，在有MRSA感染证据的患者中，抗生素给药延迟>24-48小时与死亡率增加相关，但在无MRSA感染证据的患者中则无相关性。在不区分是否有MRSA感染的肺炎或脓毒症患者中，覆盖MRSA的广谱抗生素方案与高死亡率相关，这个特点在没有MRSA感染的患者中体现明显。不必要的覆盖MRSA的治疗方案所带来的不良影响也有研究支持，该研究显示鼻拭子或支气管肺泡灌洗（BAL）MRSA PCR检测阴性者早期停止覆盖MRSA治疗预后较好。 MRSA感染的患者治疗时如不覆盖MRSA可能是不利的，但对于没有MRSA感染的患者进行不必要的覆盖MRSA治疗也是不利的。来自RCT的数据是确定的，包括评估用鼻拭子检测结果来权衡是否抗MRSA治疗，但针对MRSA的快速诊断工具和临床预测标准，需要进一步的研究证实。 推荐 19.对于多重耐药（MDR）菌感染高风险的脓毒症或脓毒性休克的成年人，建议使用两种覆盖革兰氏阴性菌的抗生素进行经验性治疗，而不是使用一种覆盖革兰氏阴性菌的抗生素。 弱推荐，证据质量极低 20.对于MDR感染风险低的脓毒症或脓毒性休克的成年人，不建议使用覆盖两种革兰氏阴性菌的抗生素进行经验性治疗，而应使用一种覆盖革兰氏阴性菌的抗生素。 弱推荐，证据质量极低 21.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，一旦明确了病原体和药敏结果，就不建议双重覆盖革兰氏阴性菌。 弱推荐，证据质量极低 证据总结 考虑到世界上许多地区MDR菌的发病率不断增加，而且积极治疗延迟导致预后差，所以通常初始治疗需要多药联合，以确保经验性抗生素治疗方案中至少包括一种可以有效对抗致病菌。在经验性治疗阶段，也就是明确病原体和药敏结果之前，最佳抗生素方案取决于当地耐药菌的流行情况、患者耐药菌感染的危险因素以及疾病的严重程度。在目标锁定阶段，一旦获得病原体及其药敏结果，基本不需要持续双重覆盖革兰氏阴性菌治疗，除非出现高度耐药菌。 最近一项纳入10项RCT的Meta分析证实，在患有严重脓毒症或脓毒性休克的成人ICU患者中，经验性单药治疗与联合抗生素治疗在死亡率或其他重要结局方面没有差异，把疾病严重程度也考虑进去结果也是这样。Meta分析中最大的一项RCT研究结果与Meta分析结果一致（在耐药菌流行性较低的地区，将莫西沙星联合美罗培南与美罗培南单药治疗的持续时间进行对比）。 鉴于临床异质性，包括患者特征、感染源、病原体和抗生素耐药机制，所以推荐使用一种以上抗革兰氏阴性菌的抗生素经验性治疗方案而不单用一种是具有挑战性的。当地常见病原体的耐药情况对于最佳经验性抗生素治疗的选取至关重要。鉴于这个原因，我们没有提出对脓毒症或脓毒性休克患者全部都进行双重覆盖革兰氏阴性菌的建议，而是推荐根据患者患MDR病原体的风险来调整双重覆盖的使用。推荐使用双重覆盖的危险因素包括：一年内有明确耐药菌感染或定植病史、当地耐药菌流行、院内获得性感染或卫生保健机构相关感染（相对社区获得性感染而言）、90天内使用过广谱抗生素、近期进行过选择性消化道脱污染（SDD）（通过局部使用抗生素杀灭口咽部和胃肠道的条件致病性需氧微生物，避免其移行和易位，切断医院内感染的病原菌来源，从而预防呼吸机相关性肺炎的发病）、90天内耐药菌流行国家旅居史（https://resistancemap./）和90天内国外住院史。在目标锁定阶段，一旦已知病原体及其药敏结果，就没必要继续双重覆盖革兰氏阴性菌，除非患者可能感染了高度耐药菌，且没有其他经过证实的安全有效的治疗选择。 证据的整体质量非常低，随着多种抗生素药物的常规使用，抗生素的直接花费就会增加。这将会明显影响限制性医疗资源的配置。 一般而言，对于MDR感染风险高的患者，我们建议使用两种抗革兰氏阴性菌的药物进行经验性治疗以增加充分覆盖的可能性，而对于MDR感染风险较低的患者，建议使用单一药物进行经验性治疗，因为使用两种药物没有明显的好处，并且存在抗生素相关不良反应的风险，包括直接毒性、艰难梭菌感染和抗生素耐药性进展。经验性双重覆盖革兰氏阴性杆菌治疗对于耐药菌感染风险高的重症患者至关重要，尤其是脓毒性休克患者。 抗真菌治疗 推荐 22.对于真菌感染风险高的脓毒症或脓毒性休克的成年人，建议应该经验性抗真菌治疗而不应该置之不理。 弱推荐，证据质量低 23.对于真菌感染风险低的脓毒症或脓毒性休克的成年人，不建议经验性抗真菌治疗。 弱推荐，证据质量低 证据总结 真菌感染所致的脓毒症和脓毒性休克在ICU中最为常见，而且预后很差。一些观察性研究表明，及时开始适当的经验性抗真菌治疗可能会降低死亡率，但这些研究并未证明抗真菌治疗与预后之间存在因果关系，也未阐明治疗时机的作用，还有一些研究未能提示这种相关性。 在一项关于成人危重患者中经验性抗真菌治疗与不抗真菌治疗的最新Meta分析中，未观察到短期死亡率存在差异。在最大和最新的RCT研究（EMPIRICUS研究）中，经验性抗真菌治疗（米卡芬净）的患者和安慰剂对照的患者，其治疗结果之间并无差异。证据的总体质量较低，经验性抗真菌药物治疗可能会增加费用。 虽然脓毒症或脓毒性休克患者一般可能不会从经验性抗真菌药中获益，但对于一些具有真菌感染特殊危险因素的患者而言可能会获益，例如发热伴中性粒细胞减少症患者，广谱抗菌治疗4-7天后仍不能退热，他们感染真菌的风险是增加的（表2）。其他免疫抑制人群发生念珠菌脓毒症或脓毒性休克的风险具有高度的疾病和治疗特异性。重要的是，是否开始经验性抗真菌治疗取决于风险因素的类型和数量以及当地真菌感染的流行病学特点。 因此，我们建议对真菌感染风险高的患者使用经验性抗真菌治疗，风险较低的患者避免经验性抗真菌治疗。用于经验性抗真菌治疗的药物选择取决于多种因素，包括宿主因素、先前的定植和感染病史、先前接受预防性或治疗性抗真菌治疗、合并症以及治疗方案中药物的毒性和药物间的相互作用。 表2 真菌感染的危险因素 念珠菌脓毒症的危险因素 在多个部位念珠菌定植 替代标记物，例如血清β-D-葡聚糖检测（G试验） 中性粒细胞减少症 免疫抑制 疾病严重程度（高APACHE评分） 更长的ICU住院时间 中心静脉导管和其他血管内装置植入 注射毒品者 全肠外营养 广谱抗菌素 胃肠道穿孔和吻合口漏 急诊胃肠或肝胆手术 急性肾功能衰竭和血液透析 严重烫伤 手术前 地方流行性酵母菌（隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌病）的危险因素 抗原标记物，如隐球菌、组织胞浆菌或芽生菌检测 HIV感染 实体器官移植 高剂量皮质类固醇治疗 造血干细胞移植 某些生物反应调节剂 糖尿病 侵袭性霉菌感染的危险因素 中性粒细胞减少症 替代标记物，如血清或支气管肺泡灌洗半乳甘露聚糖检测 造血干细胞移植 实体器官移植 高剂量皮质类固醇治疗 使用某些生物反应调节剂 开始经验性抗真菌治疗的决定取决于风险因素的类型和数量，以及真菌感染的当地流行病学。 抗病毒治疗 推荐 24.我们不建议使用抗病毒药物 证据说明 病毒感染是人类较常见的感染类型并导致多种疾病，然而，除了流行病/大流行等特定临床情况外，很少成为脓毒症的主要原因。在最近的一项大型国际流行病学研究中，发现各种感染中记录到由病毒感染的不到4%。 历史上，流感一直是脓毒症更常见的病毒性原因。然而，多大程度上由原发性病毒感染而非细菌性肺炎合并感染引起的这些患者器官功能障碍，目前尚不清楚。最近，SARS-CoV-2（引起COVID-19）是现在许多感染和脓毒症病例的罪魁祸首。由SARS-CoV-2引起的持续大流行使人们对这种情况的理解发生了非常迅速的变化。 虽然神经氨酸酶抑制剂对流感相关肺炎患者的死亡率似乎没有整体影响，但在疾病早期使用，可能会产生影响。有关特定抗病毒治疗（包括流感和SARS-CoV-2）的详细信息，请参阅相关的临床实践指南。 免疫功能低下的患者，包括中性粒细胞减少症、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植或实体器官移植的患者，特别容易受到病毒感染；在这些患者中，单纯疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒和呼吸道病毒（如腺病毒）可导致严重疾病。热带和亚热带地区会出现地方性和流行性人畜共患病毒感染，包括由登革热、埃博拉病毒、拉沙病毒、马尔堡病毒、辛诺柏病毒和基孔肯雅病毒引起的病毒感染。其中许多可表现为脓毒症的临床症状，尤其是在早期阶段。不幸的是，大多数病毒都缺乏有效的治疗方法。 经验性抗病毒治疗的治疗效果尚不清楚，而对于其他抗生素药物来说，也存在出现不良反应的风险。关于这一问题，没有成本效益相关的数据支持。 由于在治疗急性呼吸衰竭的危重患者中，与抗病毒治疗相关的观点出现数次变化，因此专家组决定不发布关于抗病毒治疗的推荐建议，而是向读者推荐参阅更具体的指南。 抗菌素的给药方式 推荐 25.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议β-内酰胺类药物需延长输注时间进行维持（初始快速输注后），而不是常规快速输注。 弱推荐，证据质量中等 证据说明 当发生脓毒症和脓毒性休克的时候，β-内酰胺类抗菌素会发生重要的药代动力学参数变化，导致药物浓度低于治疗浓度。与传统的间歇输注（输注≤30分钟）药物相反，无论是通过延长静脉输注时间，还是增加输注频率（至少在给药间隔的一半输注抗生素）或者连续输注，均应使β-内酰胺药物维持浓度符合这些药物的药效学特点。 两项Meta分析报告了类似的结果，支持延长输注β-内酰胺类药物时间可降低短期死亡率（RR 0.70；95% CI 0.57-0.87）。 没有相关试验去评估持续输注的不良影响，理想的治疗效果被认为很重要，而整体证据质量中等。如果有合适的静脉通路，并且现有条件可确保在必要的时间段内输注完β-内酰胺类药物，那么延长输注时间是一种可行的干预措施。但在一些条件有限的地区可能存在一定问题，包括中低收入国家。 在延长输注前给予负荷剂量的抗生素对于避免延迟达到有效的β-内酰胺浓度至关重要。在治疗过程中，延长和连续输注将比间歇输注更多地占用静脉导管/腔，药物稳定性和对药物-药物相容性的考虑对于确保抗生素和其他静脉输注药物治疗的有效性很重要。 延长输注β-内酰胺类药物可显着降低短期死亡率，干预是可行的，成本影响可忽略不计，并且没有数据表明延长输注的结果较差。因此，如果有必要的设备，我们建议在脓毒症和脓毒性休克患者中延长β-内酰胺类药物输注时间，而不是常规快速输注。关于抗生素的耐药性以及长期与大量输注β-内酰胺类药物的成本问题对患者所造成的长期影响，需要进一步研究加以证实。 药代动力学和药效学 推荐 26.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议根据公认的药代动力学/药效学（PK/PD）原则和特定药物特性来优化抗生素的给药策略。 最佳实践声明 证据说明 在脓毒症和脓毒性休克中，抗菌素的PK/PD参数会发生相应改变，由此得到的药物浓度可能太低或过高，太低就会面临治疗失败的风险，过高会导致药物中毒（表3）。肾脏清除率增强、急性肾损伤（AKI）、低蛋白血症、肾脏替代治疗（RRT）和体外膜肺氧合均是影响某些抗菌素浓度的常见情况。与制造商产品信息中提供的给药建议相比，使用符合PK/PD原则的方法和针对脓毒症和脓毒性休克患者制定的给药方案来使用抗菌素更有可能产生有效和安全的药物浓度。 表3 基于PK/PD的特定类别药物给药指南  在脓毒症和脓毒性休克成年人中，有关基于PK/PD原则给药的价值评价，我们没有找到任何相关的数据支持。关于这一问题，尽管没有直接来自脓毒症和脓毒性休克成人的有关数据，但来自更广泛的患者群和危重病人的数据支持应用PK/PD原则进行给药，这样可能会使抗生素浓度更加有效和安全。在应用PK/PD原则给药时，可以寻求临床药师的帮助。一些关于危重病人的研究已经证实这种方法可以提高患者的临床治愈率。 将PK/PD方法应用于抗生素给药，需要知识渊博的临床医生团队的支持、根据特定患者人群的指南文件、使用治疗药物监测和/或使用药物应用软件。应用这些基于PK/PD给药的潜在方法需要额外的资源，其中一些可能无法应用于所有场景，在这种情况下，可以使用免费提供的资源，比如剂量诺模图。关于如何应用PK/PD方法指导特定药物的应用已在其他地方进行了描述。短期和长期的死亡率、对抗生素耐药性出现的影响、延时输注对药物稳定性的影响以及基于PK/PD的不同给药方法所带来的健康经济学等问题需要进一步研究（见表3）。 尽管治疗性药物的浓度监测并未得到普及，但对所有药物如何进行浓度监测均已有相应说明。 感染源控制 推荐 27.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议迅速识别或排除需要紧急控制的特定解剖部位的感染源，并在医疗和其他后勤都有保障的情况下尽快实施必要的干预措施以控制感染源。 最佳实践声明 证据说明 感染源的合理控制是脓毒症和脓毒性休克管理的关键原则。控制感染源可能包括脓肿引流、坏死感染组织清创、移除可能感染的装置或对持续存在的微生物污染源进行明确控制。易于控制源头的感染灶包括：腹腔内脓肿、胃肠道穿孔、肠缺血或肠扭转、胆管炎、胆囊炎、与梗阻或脓肿相关的肾盂肾炎、坏死性软组织感染、其他深部间隙感染（如脓胸或化脓性关节炎）和植入装置的感染。 最近一项观察性和集群随机研究发现，感染病灶的源头控制与生存率的提高有关。早期复苏后应尽快控制感染源。关于感染源控制的时间表，能提供明确建议的数据支持非常有限，少量研究表明，感染源在6-12小时之内控制是有利的，超过这个时间点存活率会下降。可能是由于患者数量有限和干预措施不一致的原因，6小时内实施感染源控制未能获益。因此，理想情况下，任何必要的脓毒症和脓毒性休克的感染源控制都应在诊断后尽快实施。临床经验表明，尽管迅速进行液体复苏并提供了恰当的抗生素，如果没有充分的感染源控制，许多临床表现严重的患者病情仍不会稳定或改善。鉴于这一事实，一般建议对重症患者尤其是脓毒性休克患者进行感染源控制，而不是过多的以医疗支持来稳定病情。 选择最佳感染源控制方法必须权衡特定干预措施的获益和风险、患者的偏好、临床医生的专业知识、可用性、手术风险、时间延误的可能性和手术成功的概率。通常，应选择能够有效控制感染源且侵入性最小的方法。当其他介入方法不足或无法及时提供时，应考虑开放式手术干预。比如放射学诊断仍不明确、经皮穿刺成功的可能性不确定或者经皮穿刺失败的不良影响很高时，可能依然需要进行手术探查。每个机构独有的其他保障因素，例如外科或介入科人员的帮助，也可能在制定决策时发挥作用。脓毒症和脓毒性休克患者感染源引流的最佳时间和方法有待于进一步研究。 推荐 28.对于患有脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议在其他血管通路建立后立即移除可能导致脓毒症或脓毒性休克的血管内通路。 最佳实践声明 证据说明 移除可能被感染的血管内通路被认为是充分控制感染源的一部分。在建立另一个血管通路并成功进行早期复苏之后，应移除怀疑是脓毒症源头的血管内装置。在没有脓毒性休克或真菌血症的情况下，如果无法移除导管，一些植入式导管感染可以通过抗生素延时治疗得到有效控制。然而，去除导管同时给予恰当的抗生素治疗是明确的，并且是大多数情况下的首选治疗方法。 我们确定了一项相关的RCT研究和两项观察性研究。没有证据表明死亡率存在差异，但是，这些研究有着明显的局限性，包括因缺陷（观察性研究）和不严谨（随机对照试验）引起混淆的风险，这就是为什么要谨慎解释结果的原因。其证据质量非常低。 抗菌素的降阶梯治疗 推荐 29.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议每天对抗生素的降级进行评估，不建议在不经每天重新评估的情况下进行固定疗程的治疗。 弱推荐，证据质量极低 证据说明 抗生素耐药性的发展与抗生素暴露有关，因此努力减少抗菌素的使用数量及其治疗范围是脓毒症和脓毒性休克患者管理的重要策略。由于致病病原体尚未确定，因此推荐使用广谱抗生素进行经验性治疗，所以需要特别关注抗生素耐药性问题。一旦获得病原体和药敏信息，鼓励进行抗生素降级，即停止使用不再需要的抗生素（在联合治疗的情况下）或更换抗生素以缩小抗菌谱。考虑到持续不必要的抗生素治疗会带来不良的社会和个人风险，如临床症状改善比较满意，即使培养结果为阴性，可以谨慎考虑降级抗生素。如果排除感染可能，建议尽早停止所有抗生素治疗。理想情况下，抗生素降级应尽快完成，在这方面，快速诊断技术可能会有所帮助。 我们从13项研究（1968名患者）中找到了直接证据，其中包括1项RCT。在Meta分析中，观察到抗生素降阶梯治疗的患者短期死亡率有所改善（RR 0.72；95% CI 0.57-0.91）（补充附录2）。仅在一项研究中评估了长期死亡率，并没有显示出差异（RR 0.99；95% CI 0.64-1.52）。降阶梯治疗与住院时间缩短相关（MD-5.56天；95% CI-7.68至-3.44），但入住ICU的时间与此无关（MD-2.6天；95% CI-5.91至0.72）。 大多数研究是观察性的，有人担心降阶梯治疗主要用于病情好转的患者，因此短期死亡率改善这一结论需要谨慎解读。 降阶梯通常是安全的，在停用不必要的抗菌素时可能会节省成本，并且降低抗生素耐药性的风险以及降低毒性和副作用。由于总体证据质量非常低，需要进行RCT试验以及更多关于抗生素耐药性的研究。 抗菌药物疗程 推荐 30.对于初步诊断为脓毒症或脓毒性休克且充分控制感染源的成年人，我们建议使用短程抗生素治疗而非长时间输注。 弱推荐，证据质量极低 证据说明 将抗生素治疗疗程限制到最短并产生更好的效果是抗生素管理工作的重要组成部分。某些特定脓毒症或脓毒性休克患者的最佳抗生素治疗持续时间取决于许多因素，包括宿主、微生物、药物和解剖部位（表2）。 在过去的20年里，通过比较“短期”疗程和“传统”（“较长”）疗程来明确抗生素治疗的最佳疗程已经做出了相当多的努力；有来自肺炎、尿路感染、菌血症和腹腔内感染等特殊情况的随机对照试验的数据；在许多试验中，较短的疗程与较长的疗程相比效果一样，但不良后果较少。然而，很少有试验专门针对脓毒症或脓毒性休克的危重患者，证据的总体质量非常低。 由于缺乏关于重症患者最佳治疗持续时间的明确和可归纳的数据，因此临床实践操作起来存在相当大的差异也就不足为奇了。专科医生会诊结果似乎与改善患者预后有关，这些患者有各种不同的感染症状。这要归功于在提供经验性抗生素方案时微生物适用性的提高，当然，减少不必要的治疗持续时间可能也是获益的部分原因之一。 因此，对于初步诊断为脓毒症或脓毒性休克且感染源充分控制的成年人，我们建议缩短抗菌素疗程，因为这样成本更低，不良反应更少，而且不会对预后产生不利影响（见表4）。 表4 根据临床综合征，在较短与较长治疗持续时间的RCT中，经验性抗生素治疗的计划持续时间  停用抗菌素的生物学标志物 推荐 31.对于初步诊断为脓毒症或脓毒性休克的成年人，在不确定最佳治疗时间的情况下，我们建议使用降钙素原和临床评估来决定何时停用抗生素，而不是单独基于临床评估。 弱推荐，证据质量低 证据总结 一般建议缩短抗生素治疗的持续时间；然而，危重病人接受抗生素治疗的时间往往超过必要的天数。通常仅使用临床评估来决定用药持续时间，但生物标志物可以提供额外的信息。C反应蛋白经常用于这方面。降钙素原在危重和非危重患者中进行了最广泛的研究，包括其在指导启动和停止治疗方面的作用。 我们从14项随机对照试验（n=4499例患者）中确定了直接证据，评估了使用降钙素原来指导脓毒症患者的抗生素治疗时间（两项试验一般都包括危重患者）。一项Meta分析表明，与对照组相比，使用降钙素原治疗的患者死亡率有所上升（RR 0.89；95% CI 0.80-0.99），而对ICU或住院时间没有影响。在接受降钙素原临床评估的患者中，抗菌素暴露始终较低，但是，在许多试验中，干预组的总治疗持续时间仍为7天或更长。此外，抗生素治疗剂量的计算方法、降钙素原监测的频率和停药的阈值（或降钙素原浓度的百分比变化）在试验中均有所不同。因此，证据的整体质量被认为是低的。 使用降钙素原和临床评估来决定何时停用抗生素，这样的做法带来的不良影响被认为是最小的，并且不会超过潜在的益处。尽管一项单中心研究报告显示，PCT指导抗生素的应用可降低ICU未分化脓毒症患者的住院费用，但有关成本-效益的数据有限。降钙素原检测可能不适用于所有国家和医疗机构，包括中低收入国家。 由于降钙素原对患者有明显的益处并且无明显的不良反应，所以我们建议如果最佳抗生素治疗持续时间不明确并且降钙素原可用的情况下，在初步诊断为脓毒症或脓毒性休克且感染源控制充分的成年人中，可使用降钙素原和临床评估决定何时停用抗生素。 // 四、血流动力学管理 液体管理 推荐 32.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议使用晶体液作为复苏的一线液体。 强烈推荐，质量证据中等 33.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议使用平衡盐溶液代替生理盐水进行复苏。 弱推荐，证据质量低 34.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议在接受大量晶体液复苏的患者中使用白蛋白，而不是一味使用晶体液。 弱推荐，证据质量中等 35.对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们不建议使用羟乙基淀粉进行复苏。 强烈推荐，证据质量高 36.对于脓毒症和脓毒性休克的成年人，我们不建议使用明胶进行复苏。 弱推荐，证据质量中等 证据总结 液体疗法是脓毒症和脓毒性休克复苏的关键部分。晶体液具有价格低廉且可广泛使用的优点。与晶体液相比，使用胶体溶液后获益不明显，因此支持使用晶体溶液对脓毒症和脓毒性休克患者进行复苏，但最佳的复苏液体仍然是一个有争议的话题。几十年来，输注生理盐水（0.9%氯化钠）已成为普遍做法，但其潜在的不良反应引起大家的关注，包括高氯性代谢性酸中毒、肾血管收缩、细胞因子分泌增加和急性肾损伤（AKI），因此人们对氯限制性溶液（平衡或缓冲溶液）的兴趣不断增加。随后，针对脓毒症患者的14个RCT研究进行了网络Meta分析，间接比较后发现，与生理盐水相比，平衡晶体液可降低相关的死亡率。 最近有许多RCT研究评估了哪种晶体液对脓毒症患者最有益。在SPLIT多中心、双盲临床试验表明，平衡溶液和生理盐水之间在死亡率或AKI方面的比较没有差异。但该试验输液量适中，手术患者占主导地位，脓毒症患者人数较少（4%），因此排除了结果的普遍性。2016年，SALT试点试验（n =974）也将平衡溶液与生理盐水进行了比较；该试验中脓毒症患者分别占到总人数的25%和28%。主要临床结局两组间相似（24.6% vs 24.7%），这些综合的结局包括死亡率、第一次进行RRT或发生持续性肾功能不全（30天内发生的主要肾脏不良事件，MAKE30）。随后，SMART试验于2018年发表，这是一项单中心、多交叉研究，包括15802名接受平衡溶液或生理盐水的患者，每月交替进行输注。将所有入住ICU的脓毒症患者预先设定为亚组并进行研究发现，与生理盐水相比，接受平衡溶液的患者其30天死亡率较低（OR 0.80；95% CI 0.67-0.94）。同样，在内科ICU脓毒症患者（仅有1641名患者）中进行的二级分析发现，平衡溶液解决方案降低了30天住院死亡率（OR 0.74；95% CI 0.59-0.93）和MAKE30，同时增加了使用血管加压素和无RRT的天数。 SMART试验是一项单中心研究，没有对个体患者进行随机化，也没有对干预进行盲法分配，这项试验给参与者使用中等液体量，并基于ICD-10代码来识别脓毒症亚组，同时使用综合结果去评价，这可能不如以患者为中心的结果那么重要。但与富含氯化物的溶液相比，在脓毒症中使用平衡溶液可能会改善结局。没有将平衡和非平衡晶体溶液的成本效益进行比较研究。因此，我们支持平衡溶液作为解决方案，同时也考虑到其不良后果，但由于证据质量低，我们发布了弱推荐。两个正在进行中的大型随机对照试验将提供额外的数据，将指导未来的指南更新。 尽管从理论上来说，白蛋白比晶体液更容易维持胶体渗透压，但它的成本更高，并且常规使用没有明显获益。自2016年指南发布以来，关于此问题的两个单中心临床试验和两个Meta分析已发表。Cochrane评价包括一项涉及12492名患者的随机对照试验，该试验将白蛋白和晶体液进行了比较，最后发现在30天（RR 0.98；95% CI 0.92-1.04）或90天死亡率（RR 0.98；95% CI 0.92-1.04）或需要进行RRT治疗方面，两组间没有差异（RR1.11；95%CI0.96-1.27）。这项Meta分析主要涉及的是危重患者，虽然分析中主要提到的解决方案是白蛋白，但在其他研究分析中应用了新鲜冷冻血浆。第二项Meta分析也涉及到危重患者，发现使用晶体液后静态充盈压（MD-2.3cmH2O；95% CI 3.02-1.05）和平均动脉压（MAP）（MD-3.53mmHg；95% CI -6.71−-0.36）较低，但28天（RR 1.0；95% CI 0.92-1.10）或90天（RR 1.32；95% CI 0.76-2.29）的死亡率无差异。1818例脓毒症或脓毒性休克患者参与了ALBIOS试验，这是脓毒症最大的临床试验，该试验将白蛋白和晶体液联合使用与晶体液单独使用进行了比较，发现28天（RR 1.0；95% CI 0.87-1.14）或90天死亡率（RR 0.94；95% CI 0.85 -1.05）没有差异。值得注意的是，该试验使用的是20%的白蛋白溶液，治疗目标是血清白蛋白浓度为30g/L，直至ICU出院或存活至28天。将涉及脓毒症患者的研究进行Meta分析，未发现死亡率存在显著差异（RR 0.98；95% CI 0.89-1.08）。此外，在新发器官衰竭的风险（RR 1.02；95% CI 0.93-1.11）、无呼吸机辅助呼吸天数或无血管加压药使用天数方面均没有差异。尽管白蛋白在脓毒性休克组（RR 0.88；95% CI 0.77-0.99）中比在脓毒症组（RR 1.03；95% CI 0.91-1.17）中产生了更大的治疗效果，但亚组分析未检测到亚组效果（交互作用P值=0.19）。 与晶体液相比，白蛋白的益处缺乏证据支持而且成本更高，因此我们强烈建议使用晶体液作为脓毒症和脓毒性休克复苏的一线液体。在接受大量晶体液的患者中考虑使用白蛋白需要相应的证据支持，比如使用白蛋白后出现早晚时间点高血压、较高的静态充盈压和较低的净体液平衡。有限的数据排除了晶体输注的临界值，高于该值可以使用白蛋白进行复苏。 在2016年SSC指南中，强烈建议不要使用羟乙基淀粉（HES）。到目前为止，没有发现新的数据。先前对脓毒症患者RCT的Meta分析显示，使用HES 130/0.38-0.45（RR 1.36；95% CI 1.08-1.72）的RRT风险更高，并且在预先定义的低偏倚试验风险分析中死亡风险更高（RR 1.11；95% CI 1.0-1.2）。对脓毒症或脓毒性休克患者的网络Meta分析也表明，直接与晶体液比较，发现使用淀粉类人工胶体药物的死亡风险较高（OR 1.1；95% CI 0.99-1.30）并且需要RRT（OR 1.39；95% CI 1.17-1.66）的风险也上升了。因此，2016年反对在脓毒症或脓毒性休克患者复苏中使用HES的建议在本此指南中不做修改。 明胶是一种合成胶体，作为复苏液使用；目前缺乏强有力的、精心设计的研究支持其在脓毒症和脓毒性休克中的应用。纳入的研究通常规模较小，主要包括术后非危重患者。在间接比较中，对脓毒症患者进行的4结点网络Meta分析显示，与晶体液相比，明胶对死亡率没有明显影响（OR 1.24；95% CI [CrI] 0.61-2.55）。同样，另一项RCT也未发现使用明胶对死亡率有影响（RR 0.87；95% CI 0.66-1.12）。一项网络Meta分析已经对明胶的不良反应进行了调查，该分析表明，与生理盐水（OR 1.27；95% CrI 0.44-3.64）和平衡晶体液（OR 1.50；95% CI 0.56-3.96）相比，使用明胶的RRT风险更高。总而言之，由于证据的不精确和间接性，所以证据质量为中等。对血容量不足患者的随机对照试验进行系统评价发现，与晶体液相比，使用明胶增加了过敏反应的风险（RR 3.01；95% CI 1.27-7.14）。此外，明胶可能影响止血，对输血的影响尚不清楚（RR 1.10；95% CI 0.86-1.41）。因此，鉴于明胶对死亡率影响的不确定性、不良反应的增加和更高的成本，专家组发布了反对使用明胶进行急性复苏的弱建议。需要更多高质量的研究来为未来的指南更新提供信息。 血管活性药 推荐 37.对于脓毒性休克的成年人，我们建议使用去甲肾上腺素作为一线血管活性药物，而不是其他血管活性药。（强烈推荐） 多巴胺：证据质量高 血管加压素：证据质量中等 肾上腺素：证据质量低 塞莱普林：证据质量低 血管紧张素II：证据质量极低 备注 当去甲肾上腺素不可用时，可以使用肾上腺素或多巴胺作为替代品，但我们鼓励尽量使用去甲肾上腺素。使用多巴胺和肾上腺素时应特别注意有心律失常的风险。 38.对于脓毒性休克的成年人，当去甲肾上腺素不足以维持MAP时，我们建议添加血管加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。 弱推荐，证据质量中等 备注 在临床实践中，通常去甲肾上腺素剂量达到0.25~0.5μg/kg/min时就开始联合使用血管加压素。 39.对于脓毒性休克的成年人，尽管使用了去甲肾上腺素联合血管加压素仍不足以维持MAP时，我们建议添加肾上腺素。 弱推荐，证据质量低 40.对于脓毒性休克的成年人，我们不建议使用特利加压素。 弱推荐，证据质量低 证据总结 去甲肾上腺素是一种强效α-1和β-1肾上腺素能受体激动剂，可导致血管收缩和MAP增加，而对心率的影响很小。多巴胺以剂量依赖性方式作用于多巴胺-1、α-1和β-1肾上腺素能受体。在较低剂量下，多巴胺作用于肾脏、内脏、大脑和冠状动脉床中的多巴胺-1受体引起血管舒张。随着剂量的增加，多巴胺的α-肾上腺素能受体活性占主导地位，导致血管收缩和全身血管阻力（SVR）增加；其β-1肾上腺素能受体活性可导致剂量限制性心律失常。作为血管收缩剂，去甲肾上腺素比多巴胺更有效。在对11项RCT的系统评价和Meta分析中，去甲肾上腺素导致较低的死亡率（RR 0.89；95% CI 0.81-0.98）和较低的心律失常风险（RR 0.48；95% CI 0.40-0.58）。尽管多巴胺的β-1活性可能对心肌功能障碍患者有用，但较高的心律失常风险限制了其使用。 肾上腺素的作用也是剂量依赖性的，具有强效β-1肾上腺素能受体活性和中等β-2和α-1肾上腺素能受体活性。肾上腺素在低剂量时主要作用于β-1肾上腺素能受体，导致心输出量（CO）增加、全身血管阻力（SVR）降低以及对MAP产生的不同影响。然而，较高剂量的肾上腺素会导致SVR和CO增加。肾上腺素的潜在副作用包括心律失常和内脏血液循环受损。肾上腺素可能通过刺激骨骼肌β-2肾上腺素能受体来增加非缺氧性乳酸的产生，此时再用血清乳酸去指导复苏就变得非常有挑战性。在休克患者中进行了一项随机盲法研究，该研究将肾上腺素和去甲肾上腺素做了对比发现两者在90天死亡率（HR 0.88；95% CI 0.63-1.25）和无血管加压药使用天数方面没有差异。专家组强烈建议将去甲肾上腺素作为一线药物而不是其他血管加压药（图2）。 图2 血管活性药物推荐总结  血管加压素是一种在下丘脑产生并由垂体后叶储存和释放的内源性肽类激素。其收缩血管的机制是多因素的，包括与血管平滑肌上的V1受体结合导致动脉血压升高。研究表明，血管加压素浓度在脓毒性休克早期升高，但随着休克的持续，大多数患者在24~48小时内降至正常范围。这一发现被称为“相对血管加压素缺乏症”，因为在低血压的情况下，血管加压素预计会升高。这一发现的意义尚不清楚。与大多数血管加压药不同，血管加压素不会根据机体反应去进行滴定给药，但通常以0.03U/min的固定剂量给药，用于治疗脓毒性休克。在临床试验中，血管加压素的用量高达0.06U/min。较高剂量的血管加压素与心脏、手指和内脏缺血有关。 VANISH试验采用2×2析因设计对脓毒性休克患者进行随机分组，将血管加压素与去甲肾上腺素的使用情况进行直接比较，并且对氢化可的松的作用进行了评估。研究发现，血管加压素组和去甲肾上腺素组的28天死亡率没有显著差异[30.9% vs 27.5%；RR 1.13（95% CI 0.85-1.51）]。虽然在肾损伤方面两者没有差异（RR 0.89；95% CI 0.72-1.11），但应用血管加压素组使RRT的风险降低了（RR 0.71；95% CI 0.53-0.97）。 在联合治疗方面，主要研究（VASST试验）将单独用去甲肾上腺素与去甲肾上腺素联合血管加压素（0.01-0.03U/min）进行了比较，发现两组患者28天死亡率均没有改善（39.3% vs 35.4%，p =0.26）。然而，在亚组分析中，接受去甲肾上腺素<15μg/min较轻的休克患者在添加血管加压素后生存率提高（26.5% vs 35.7%，p =0.05）。VANISH和VASST试验都证明了血管加压素保留了儿茶酚胺作用。因此，早期使用血管加压素联合去甲肾上腺素可能有助于减少传统血管活性药物带来的肾上腺素能副作用。对10项RCT进行的系统评价显示，与单独使用去甲肾上腺素相比，血管加压素联合去甲肾上腺素降低了死亡率（RR 0.91；95% CI 0.83-0.99），但RRT并未降低（RR 0.79；95% CI 0.57-1.10）。手指缺血（RR 1.01；95% CI 0.33-9.84）或心律失常（RR 0.88；95% CI 0.63-1.23）的风险没有差异。添加血管加压素的阈值尚不清楚，而且不同研究其阈值也不同。当去甲肾上腺素剂量在0.25-0.5μg/kg/min范围内时，开始使用血管加压素似乎是合理的。另一项关于分布性休克的RCTMeta分析显示，与单独使用去甲肾上腺素相比，血管加压素和去甲肾上腺素联合使用可降低房颤风险。然而，最近对来自4项RCT的脓毒性休克患者进行的个体患者数据Meta分析表明，单独使用血管加压素或与去甲肾上腺素联合使用会导致手指缺血风险更高（风险差[RD]1.7%；95% CI 0.3-3.2）但与单独使用去甲肾上腺素相比，发生心律失常的风险较低（RD-2.8%；95% CI -0.2--5.3）。 关于需要高剂量血管加压药作为休克治疗的最佳策略，这方面的相关支持证据很少。肾上腺素已被建议作为脓毒性休克患者的二线或三线血管加压药去使用。随着去甲肾上腺素使用浓度的升高，α-1受体可能已经饱和并使相应作用下降。因此，在这种情况下，使用另一种药物（如肾上腺素）的作用可能有限，而血管加压素可能更合适。在间接比较中，一项网络Meta分析未发现肾上腺素和血管加压素在死亡率方面有任何显著差异（RR 0.94；95% CI 0.47-1.88）。肾上腺素可能对伴有心肌功能障碍的难治性脓毒性休克患者有用。 因此，我们考虑了这些血管加压药的优点和不良后果，并强烈建议在脓毒性休克患者中使用去甲肾上腺素作为一线药物，而不是多巴胺、血管加压素、肾上腺素和塞立加压素以及血管紧张素II作为一线药物，因此对塞立加压素和血管紧张素II给予了弱推荐。尽管一些证据表明血管加压素在临床结局方面可能优于去甲肾上腺素，但专家组考虑到其成本较高和可获得性较低，因此强烈建议使用去甲肾上腺素代替血管加压素作为一线药物。我们还考虑了去甲肾上腺素和血管加压素联合使用的潜在益处和不良后果，并提出了加用血管加压素而不是增加去甲肾上腺素剂量，这是一个弱推荐。总之，血管加压药联合治疗在脓毒性休克中的作用仍需要进一步的研究证据来解释说明。 专家组还认识到，去甲肾上腺素的可获得性和使用经验可能会有所不同。作为全球全民医疗保健运动的一部分，世界卫生组织（WHO）基本药物和健康产品计划致力于增加全球对基本的、高质量、安全有效和负担得起的医疗产品的获取。如果没有去甲肾上腺素，可以使用多巴胺或肾上腺素，但要特别注意，因为这些药物有导致心律失常的风险。 塞立加压素是一种高度选择性的V1激动剂，通过刺激血管平滑肌诱导血管收缩。它不具有血管加压素的典型V1b和V2受体效应（增加促凝血因子、盐和水潴留、一氧化氮和皮质类固醇释放），因此它被认为是具有潜在吸引力的非儿茶酚胺血管加压药，可作为去甲肾上腺素的替代品。两项针对脓毒性休克的随机试验研究了塞立加压素。一项是双盲、随机、安慰剂对照的IIa期试验，比较了三种递增剂量的塞立加压素（1.25、2.5和3.75ng/kg/min）与开放标签去甲肾上腺素在维持血压方面的作用。该试验已证明2.5ng/kg/min剂量的塞立加压素在12小时约50%的患者可有效维持MAP>60mmHg以及在24小时约70%的患者可有效维持MAP>60mmHg，而无需使用去甲肾上腺素。后续IIb/III期试验采用适应性设计，初步比较了三种剂量组（1.7、2.5和3.5ng/kg/min），并有可能再增加到5ng/kg/min剂量组。在纳入828名患者后，该研究因无效而停止，任何关键终点之间均无显著差异[无呼吸机和无血管加压药天数，15.0（塞立加压素）与14.5（安慰剂），p =0.30；90天全因死亡率，40.6% vs 39.4%，p =0.77；30天无RRT天数，18.5 vs 18.2，p =0.85；30天未入住ICU天数，12.6 vs 12.2，p =0.41]；组间不良事件发生率也相似。两项研究的Meta分析未显示死亡率有显著差异[塞立加压素：41.8% vs去甲肾上腺素：40.45%；RR 0.99（95% CI 0.84-1.18）]。由于塞立加压素未能表现出优于去甲肾上腺素的临床优势，我们考虑了去甲肾上腺素的优点和不良反应，并发布了反对将塞立加压素作为一线治疗的弱推荐。而且，目前这个药还未上市不可获得。 血管紧张素II是一种天然存在的激素，具有显著的血管收缩作用，通过刺激肾素-血管紧张素系统而触发其分泌。一种人工合成的制剂最近已可用于临床，并已在两项临床试验中进行了研究。首先对20名血管扩张性（脓毒性）休克患者进行了小型短期试验，每组10名患者均显示出生理疗效，但没有明显的安全问题。之后，对344例血管扩张性休克患者（约90%确诊或疑似脓毒症）进行了更大的随机对照试验。主要终点是MAP至少增加10mmHg或MAP至少为75mmHg，在163例血管紧张素II组患者中有114例达到这个水平，在158例安慰剂组患者中有37例达到这个水平（69.9% vs 23.4%，p<0.001）。一项Meta分析发现，使用血管紧张素II和使用去甲肾上腺素作比较，两者的死亡率没有差异[46.2% vs 54.2%；RR 0.85（95% CI 0.69-1.06）；证据质量非常低]。使用血管紧张素II不良事件发生率没有明显增加。由于现有证据的质量非常低，脓毒症的临床经验以及安全性证明仍然有限，专家组认为血管紧张素不应用作一线药物，但已证明其生理有效性，它可能具有作为辅助血管加压药治疗的作用。 特利加压素是一种前体药物，通过内皮肽酶转化为赖氨酸加压素，产生“缓释”效应，有效半衰期约为6小时。特利加压素对V1受体更具特异性，已在9项针对脓毒症患者（有或无肝硬化）的临床试验中进行了研究，共涉及950名患者。Meta分析显示死亡率没有差异[特利加压素：42.9% vs 49.0%；RR 0.89（95% CI 0.70-1.13）；证据质量低]，但不良事件增加了。这些研究中最大的一项纳入了617名脓毒性休克患者，采用随机盲法，基于去甲肾上腺素的标准使用方法，以20-160μg/h剂量加入特利加压素（或安慰剂），以达到65-75mmHg的MAP。主要结局是28天任何原因的死亡。两组的28天死亡率，特利加压素为40%而去甲肾上腺素为38%（OR 0.93；95% CI 0.55-1.56，p =0.80），第7天或无血管加压药天数SOFA评分无差异。更多接受特利加压素治疗的患者出现严重不良事件；260例患者中有33例（12%）在接受特利加压素后出现手指缺血，而接受去甲肾上腺素治疗只发生1例（p <0.0001）；特利加压素组的腹泻也更常见（2.7% vs 0.35%，p =0.037）。特利加压素组有3例发生肠系膜缺血，而去甲肾上腺素组有1例。因此，专家组认为使用特利加压素的不良后果更高，并发布了反对在脓毒性休克患者中使用特利加压素的弱推荐。 正性肌力药 推荐 41.对于脓毒性休克和心功能不全的成年人，尽管有足够的容量状态和动脉血压，但仍出现持续低灌注，我们建议在去甲肾上腺素的基础上加用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。 弱推荐，证据质量低 42.对于脓毒性休克和心功能不全的成年人，尽管有足够的容量状态和动脉血压，但仍出现持续低灌注，我们不建议使用左西孟旦。 弱推荐，证据质量低 证据总结 脓毒症引起的心肌功能障碍被认为是导致血流动力学不稳定的主要因素，并且与脓毒性休克患者的不良预后相关。正性肌力治疗可用于充分液体复苏后持续低灌注的患者以及怀疑或测量到低CO和心脏充盈压升高的心肌功能障碍的患者。多巴酚丁胺和肾上腺素是最常用的正性肌力药。生理学研究表明，多巴酚丁胺可增加CO和氧气运输，增加内脏灌注和组织氧合，改善粘膜内酸中毒和高乳酸血症。不过，这些对机体的影响可能是无法预测的。多巴酚丁胺输注可能会引起严重的血管舒张从而导致MAP降低。此外，在脓毒症中，正性肌力反应可能会减弱，但保留的变时性效应会导致心动过速，而每搏输出量（SV）却不会增加。在该人群中，尚未进行多巴酚丁胺与安慰剂进的随机对照试验研究。基于网络Meta分析数据的间接比较显示，与不使用正性肌力药物相比，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素对死亡率没有明显影响（OR 0.69；95% CI 0.32-1.47）。目前，还没有多巴酚丁胺联合去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素的直接对比试验。在一项针对420名脓毒性休克患者进行的观察性研究发现，即使在倾向性分数调整后，使用正性肌力药物（多巴酚丁胺、左西孟旦、肾上腺素或米力农）依然与90天死亡率的增加（OR 2.29；95% CI 1.33-3.94）独立相关。然而，该分析仅针对基线特征进行了调整，而未考虑随时间而变化的复杂状况，包括患者在开始使用正性肌力药时的身体状况，而这一点可能解释了使用正性肌力药与死亡率的关系。专家组认为Meta分析的质量高于观察性研究，并建议仅在特定情况下使用正性肌力药。 没有证据支持多巴酚丁胺优于肾上腺素。肾上腺素很常见，甚至是在资源匮乏的地区也能获得。在多巴酚丁胺与肾上腺素的间接比较中，一项Meta分析显示二者对死亡率没有明显影响（OR 1.18；95% CI 0.47-3.97）。因此，我们认为两种药物的理想预后和不良结局相似，并发布了一个弱推荐，尽管有足够的液体状态和MAP，但对于仍有持续性低灌注的脓毒性休克和心功能不全的患者来说，选择使用两种药物中任何一种均可。但无论使用哪种药物，如果灌注不足没有改善或出现不良事件，则应停止使用。正性肌力药在脓毒症中的作用仍需要高质量的RCT研究证据来支持。 左西孟旦是一种钙敏药物，具有正性肌力和血管舒张作用。此药已在脓毒性休克中进行了评估。对三项RCT（n =781）的Meta分析表明，与不使用正性肌力药物相比，左西孟旦不影响死亡率（RR 0.87；95% CI 0.59-1.28）。LeoPARDS试验（n =515）的数据显示，与不使用正性肌力药物相比，使用左西孟旦后机械通气成功撤机的可能性下降、发生室上性心动过速的风险升高。7项随机对照试验（左西孟旦与多巴酚丁胺进行对比研究）的Meta分析表明，就死亡率而言，左西孟旦在脓毒症成人患者中并不优于多巴酚丁胺（OR 0.80；95% CI 0.48，1.33；p =0.39）。因此，除了安全性、成本和药物供应有限之外，专家组还基于其优势不明显的特点发布了反对使用左西孟旦的弱建议。 监测和静脉通路 建议 43.对于脓毒性休克的成年人，如果有实践经验和实施条件，我们建议尽快使用有创动脉压监测而不是无创监测。 弱推荐，证据质量极低 44.对于脓毒性休克的成年人，我们建议早期经外周血管使用血管加压药以恢复MAP，而不是推迟到中心静脉通路建立后再开始使用。 弱推荐，证据质量极低 备注 当在外周血管使用血管加压药时，应该只在短时间内使用并且在肘前窝或其近端的静脉给予。 证据总结 使用非侵入性的袖带测定血压往往是不准确的，尤其是在休克状态下，误差更为明显。插入动脉导管可以安全、可靠和连续地测量动脉压，并可以实时分析，以便根据即时和准确的血压信息制定治疗决策。一项观察性研究的系统评价表明，桡动脉导管的肢体缺血和出血风险低于1%，股动脉导管的肢体缺血和出血风险分别低于1%和1.58%。最常见的并发症是局部血肿，桡动脉和股动脉导管发生率分别为14%和6%。超声引导可提高首次尝试成功率，并降低并发症发生率。一项系统评价显示，与桡动脉导管相比，使用股动脉导管时感染的风险更高（RR 1.93；95% CI 1.32-2.84），并且血流感染的总发生率为0.96/1000个导管日。在该指南之前的版本中，针对使用有创动脉血压监测而非无创监测发布了弱推荐。从那以后，没有出现新的相关证据。目前动脉血压监测与非侵入性方法的大型随机对照试验仍然缺乏。如果从血压测量的低并发症和高准确性两方面考虑的话，动脉导管的好处可能大于风险。然而，考虑到一些国家存在的潜在问题，比如医疗资源有限、缺乏高质量的培训。于是，专家组发布了支持动脉导管放置的弱推荐。一旦不再需要持续血流动力学监测，就应立即拔除动脉导管，以尽量减少并发症的发生。 迅速启动升压药以恢复血压是脓毒性休克管理的一个组成部分。由于担心外周给药出现外渗、局部组织缺血和损伤，血管加压药通常通过中心静脉通路给药。然而，获得中心静脉通路的过程可能很耗时，并且需要专门的设备和培训，不仅是在资源匮乏的地区，即使在高收入国家也可能无法获得这些设备和培训，从而导致使用血管加压药的时间延迟。目前尚缺乏比较中央和外周导管初始输注血管加压药的大型随机试验。一项小型研究（n =263）随机分配患者接受外周血管通路或中心静脉通路。70%建立静脉通路的患者有血管加压药治疗的指征。随机分配至外周血管通路的患者发生严重导管相关并发症的机率较高，而轻微导管相关并发症的发生率无显著差异。最常见的外周静脉通路并发症是放置困难。分配到外周通路组的患者几乎有一半在整个ICU住院期间不需要中心通路。其他文献作者也表示，可以通过插入外周通路来避免使用中心通路。通过外周静脉导管给予血管加压药通常是安全的。最近的一项系统评价显示，3.4%（95% CI 2.5-4.7%）的患者发生外渗，但未报告组织坏死或肢体缺血。大多数研究报告指出，这种外渗不需要积极治疗。系统评价也得出结论，大多数经历外渗事件的患者没有发生长期后遗症。如果血管加压药注入肘前窝远端，则可能更容易发生外渗；一项Meta分析表明，通过位于肘前窝远端的导管输注血管加压药可出现85%的外渗事件。血管加压药的长期使用可增加发生局部组织损伤的可能性。在肘前窝近端，位置良好的外周导管中短时间（<6小时）使用血管加压药不太可能导致局部组织损伤。 如果使用外周通路，开始使用血管加压药的时间可能会更短。ARISE试验的事后分析表明，42%的患者通过外周导管启用血管加压药，并且启用的时间更短（2.4[1.3-3.9] vs. 4.9小时[3.5-6.6]，p <0.001）。此外，大多数开始使用血管加压药的患者在1小时内即可达到MAP>65mmHg。血管加压药启动延迟和MAP未达到65mmHg，两者均与死亡率增加有关。 鉴于外周使用血管加压药的并发症发生率低，并且有可能更快地恢复血压，所以在肘前窝近端的静脉内短时间使用血管加压药的好处可能大于风险。因此，我们发布了支持快速启动外周血管加压药的弱推荐。如果在短时间内仍需要输注血管加压药，在可行且资源可获得的情况下，应尽快通过中心静脉通路输注，以尽量减少并发症的风险。在不同环境下放置中心静脉导管方面缺乏可用性和专业知识是一个重要的考虑因素。尽管后者的数据通常很少，但一项针对尼日利亚大多数资深住院医生的研究结论指出，医生对于中心静脉导管放置的相关知识掌握有限。尽管专家组建议在放置中心静脉导管之前将外周给予去甲肾上腺素作为一种临时措施，但在某些情况下可能无法长期进行中心静脉给药。关于在这种情况下外周通路的充分性和安全性问题，需要更大规模的前瞻性研究来提供更好的证据支持。 液体平衡 推荐 45.对于初次复苏后仍有低灌注和容量不足迹象的脓毒症和脓毒性休克的成年人，相较于常规液体输注策略，在复苏的第一个24小时内没有足够的证据建议使用限制性液体复苏策略。 备注 只有当患者出现低灌注迹象时才应进行液体复苏。 证据总结 关于早期大量液体复苏后的最佳液体策略，目前的文献没有提供明确指导。关于脓毒症液体复苏的4个最大临床试验，均在前72小时内使用了中到大量的液体。尽管Rivers输注了超过13L的液体，但ProCESS、ARISE和ProMISe研究显示输注大约7-8L液体的常规治疗组死亡率较低。然而，最近的证据表明，用于恢复器官灌注的静脉输液可能会损害血管完整性并导致器官功能障碍。观察性研究的数据显示大量液体复苏与死亡率增加之间存在关联，但这些研究可能受到未测定变量的影响（比如向病情较重的患者提供更多液体）。最近来自非洲的数据表明，成人液体复苏量较大与死亡率增加有关，但由于招募的患者中艾滋病毒/艾滋病和营养不良的疾病高发，同时由于资源稀缺等条件限制了患者进入重症监护病房，因此这些数据的普遍适用性有限。 在脓毒症患者的管理中，评估限制性静脉输液策略的现有证据在以下方面有所不同：纳入标准、限制性和常规液体策略的定义、指导额外静脉输液的标准（例如灌注参数vs.血流动力学变量）以及干预的持续时间。此外，主要结局与研究期间给予的静脉输液量密切相关，鉴于样本量小，尚无法确定以患者为中心的结果差异。脓毒症晶体液常规输注或血管加压药早期复苏（CLOVERS）试验和脓毒性休克保守与常规液体疗法（CLASSIC）试验正在进行中，将对此问题有所阐述。鉴于证据的质量和现有研究之间的不确定性，专家组不建议在脓毒症和脓毒性休克患者初始补液后的第一个24小时内进行限制性或常规性液体管理。然而，需要强调的是这一论述对早期大量静脉输液的推荐建议不会产生影响，并且在早期大剂量输液之后的静脉输液管理应以灌注参数为指导，而不仅仅依据血流动力学变量的反应。 未完待续 E学先锋 | 2021拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒性休克管理国际指南（下） 表1图例  表1       |
|
|
