白介素-18(IL18,也称为干扰素-γ诱导因子)是一种蛋白,其在人中由编码IL18 基因。该基因编码的蛋白质是促炎细胞因子。造血细胞和非造血细胞等许多细胞类型都有产生IL-18的潜力。白介素-18(IL18,也称为干扰素-γ诱导因子)是一种蛋白,其在人中由编码IL18 基因。该基因编码的蛋白质是促炎细胞因子。造血细胞和非造血细胞等许多细胞类型都有产生IL-18的潜力。
白介素-18(IL18,也称为干扰素-γ诱导因子)是一种蛋白,其在人中由编码IL18 基因。该基因编码的蛋白质是促炎细胞因子。造血细胞和非造血细胞等许多细胞类型都有产生IL-18的潜力。白介素-18(IL18,也称为干扰素-γ诱导因子)是一种蛋白,其在人中由编码IL18 基因。该基因编码的蛋白质是促炎细胞因子。造血细胞和非造血细胞等许多细胞类型都有产生IL-18的潜力。 一、IL-18受体和IL-18信号传导 IL-18 受体由可诱导成分IL-18Rα 组成,该成分以低亲和力结合成熟的IL-18 和组成型表达的 共受体 IL-18Rβ。IL-18与配体受体IL-18Rα 结合,诱导IL-18Rβ募集形成高亲和力复合物,该复合物通过toll / interleukin-1受体(TIR)域发出信号。该信号结构域可激活激活促炎程序和NF-κB途径的MyD88 衔接蛋白。IL-18的活性可以被结合的细胞外白介素18结合蛋白(IL-18BP)抑制可溶性 IL-18的亲和力高于IL-18Rα,因此可防止IL-18与IL-18受体结合。IL-37是另一个抑制IL-18作用的内源性因子。IL-37 与IL-18 具有高度同源性,可以与IL-18Rα结合,然后与IL-18BP形成复合物,从而降低IL-18的活性。此外,IL-37与单一免疫球蛋白IL-1受体相关蛋白(SIGIRR)结合,也称为IL-1R8或TIR8,与IL-18Rα形成复合物并诱导抗炎反应。IL-37 /IL-18Rα/ IL-1R8复合物激活STAT3信号通路,降低NF-κB和AP-1激活并减少IFNγ的产生。因此,IL-37和IL-18具有相反的作用,IL-37可以调节IL-18的促炎作用。 IL-18信号转导 当IL-18与IL-18Rα结合时(黑色箭头),IL-18Rβ与复合物结合。IL-18信号通过包括MyD88,IRAK和TRAF6在内的信号转导分子激活转录因子NF-κB和AP-1(白色箭头)。IL-18BP与IL-18竞争与IL-18Rα的结合。当IL-18Rα与IL-37结合时,它阻止与IL-18Rβ的结合,后者与IL-1R8结合以通过STAT3发送抑制信号。 二、IL-18功能 IL-18属于IL-1超家族,主要由巨噬细胞产生,但也由其他细胞类型产生,刺激各种细胞类型并具有多效性功能。IL-18是促发1型反应的促炎细胞因子。它与IL-12一起,在被诸如脂多糖(LPS)的微生物产物感染后诱导细胞介导的免疫。IL-18与IL12联合作用于CD4,CD8 T细胞和NK细胞以诱导IFNγ产生,II型干扰素在激活巨噬细胞或其他细胞中起重要作用。已证明此IL-18和IL-12的组合可抑制IL-4依赖性IgE和IgG1的产生并增强B细胞中 IgG2a的产生。重要的是,在没有IL-12或IL-15的情况下,IL-18不会诱导IFNγ的产生,但在将幼稚T细胞分化为Th2细胞并刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生IL-4时发挥重要作用,IL-13和化学介质,例如组胺。 1、IL-18对于肠内稳态的重要性 肠上皮细胞利用各种炎症小体来组成型生产IL-18。在SPF条件下,结肠上皮细胞释放依赖于NLRP6炎性小体的IL-18,IL-18进而激活上皮细胞以产生抗菌肽(AMPs)来维持微生物组稳态。Nlrp6-/-小鼠自发地发生营养不良,导致结肠炎。NLRP6炎性小体通过肠上皮细胞参与稳态粘蛋白层的产生。通过产生完整的紧密连接(Tj),源自吡啶炎症小体激活的IL-18参与肠道稳态。此外,通过炎症反应介导的IL-18通过减少结肠上皮的茎干来预防结肠炎相关的大肠癌。 2、IL-18预防癌症 (A)具杀伤力的人γδT细胞的强劲增殖。IL-18与IL-2结合并激活并诱导人CD56 + CD11c +前体NK细胞的增殖,进而强烈增殖并活化由产生的γδT细胞抗原刺激的γδT细胞。唑来膦酸(Zol)处理的单核细胞(Mo)。 (B)在结肠癌的诱导中涉及CLRs介导的CARD9炎性小体活化。肠道微生物菌群中的真菌通过C型凝集素受体(CLR)激活巨噬细胞,后者通过SARD9炎性小体促进Syk激活caspase-1。产生的IL-18是保护结肠炎和与结肠炎相关的癌症所必需的。 IL-18与IL-12结合可刺激Th1细胞,自然杀伤(NK)细胞和NKT细胞产生强大的干扰素(IFN)-γ,从而清除细胞内微生物。但是,没有IL-12但有IL-2,IL-18诱导Th1细胞,NK细胞和NKT细胞产生IL-13和IFN-γ,这两者均参与宿主防御反应或感染相关的过敏反应 。IL-2和IL-18刺激的NKT细胞表达CD40L并产生IL-4,从而诱导B细胞产生IgE。 |
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