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以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，能做到传统治疗做不到的事，实现有效缩瘤乃至带来长期生存，这一点相信许多肺癌病友和家属都见证到了。不过作为一种抗癌手段，免疫治疗肯定也有副作用，而且很多还是比较特殊的“免疫相关副作用”（irAEs）。 所以最近在病友群里，有病友提出了这样一条疑问，“据说免疫治疗用药第9次的时候，容易出现免疫性肺炎”，实际情况真是如此吗？今天我们就借着这个提问，来聊聊免疫治疗的各种免疫相关副作用，多发时间段一般是怎样的，也让各位病友们提高相关防范意识。 为什么会有“免疫相关副作用”？ 众所周知，当前癌症免疫治疗的原理，是通过抑制人体内特定的免疫检查点，“解放”此前被抑制的抗肿瘤免疫反应，从而起到杀伤肿瘤的作用。但被免疫治疗所解放的免疫反应，并不会只针对肿瘤，还可能出现所谓“脱靶效应”，尤其是在激活效果较好，乃至过度激活的状态下，免疫应答同样会累及其它正常的组织和器官。 因此“免疫相关副作用”可能的波及范围是非常广泛的，患者出现的具体症状差别也很大，例如在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，常见的irAE不仅有免疫性肺炎，还有皮肤副作用（如皮疹、瘙痒）、肝毒性、神经毒性、肌肉和关节疼痛、腹泻、胰腺炎等等等等，而且一些研究还显示，出现免疫相关副作用往往与患者免疫治疗的效果较好有关。 具体发生的免疫相关副作用类别、严重程度和好发时间段，往往与患者本身的一些特征，例如年龄、身体基础情况、具体使用的治疗方案等有关，例如从现有的数据来看，PD-1/L1抑制剂与CTLA-4抑制剂治疗时，不同副作用的好发时间段就差别很大。 配图1.CTLA-4抑制剂单独使用（图a）、PD-1/L1抑制剂单独使用（图b）与PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂联合治疗（图c）时，不同副作用的好发时间段差别 上面这张图是基于治疗不同癌症、不同用药方案的临床试验，汇总而成的相关数据。由于CTLA-4抑制剂在我国的使用还比较少，下面就以肺癌病友们比较关注的“免疫性肺炎”为例，专门说说当使用PD-1/L1抑制剂治疗时，它容易在什么时候出现。 免疫性肺炎容易发生在什么时候？ 从目前报告的临床研究和真实世界用药经验来看，使用PD-1/L1抑制剂后，免疫性肺炎的发生时间可以很早，早到用药后9天就出现；也可能是很晚才出现，最长记录的时间甚至高达19.2个月，打医生和患者一个措手不及。 2021年四川大学华西医院团队的一项分析，汇总了此前研究报告的各种数据，认为如果按平均时间计算，从非小细胞肺癌患者开始使用PD-1/L1抑制剂，到出现免疫性肺炎（Time to Onset），大约会经过2.5-2.8个月，也就是10-12周。 这也能回答文章开头病友的提问，目前免疫治疗的常用方法是每2周/3周给药一次，因此第9次给药时可能是治疗开始的第4-6个月，并不符合免疫性肺炎的高发期，不过患者也仍然可能出现免疫性肺炎。如果患者使用的是含PD-1/L1抑制剂的联合免疫治疗，例如联合化疗或其它靶向药物，那么免疫性肺炎的出现可能会更早一些。 另一项2021年由北京大学肿瘤医院团队进行的分析，则对191例NSCLC患者使用PD-1/L1抑制剂后的免疫相关副作用进行了汇总，从下面这张图能看出，免疫性肺炎也是平均在治疗开始后的第2-3个月发生，但可能的时间跨度同样很大，有些患者肺炎出现得早，有些就相对较晚。 结合美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，以及这项对中国患者的研究结果（上图），再简要介绍一下其它的免疫相关副作用发生时间： 皮疹、瘙痒等皮肤免疫副作用，可能在用药后的1-2个月开始出现； 腹泻、结肠炎、肝毒性等消化系统副作用，一般在用药后的5-10周开始出现，与免疫性肺炎类似； 神经系统、血液系统和心血管系统毒性，常见于开始用药后的4-6周； 肾毒性及相关实验室检查指标异常，约在用药后3-4个月出现； 内分泌系统副作用，如甲状腺功能异常、垂体炎等，约在用药后4-5个月出现； 肌肉疼痛、关节炎等骨骼和肌肉副作用发生较晚，常见于用药后半年以上。 总而言之，免疫性肺炎并不是什么洪水猛兽，如果能够被早期识别、有效处理，不影响后续免疫治疗的使用，肺癌病友们还是可以安心应对的。  |
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