【原】发表在Cancer Research（12.7分）上的肿瘤微环境泛癌分析

公号生信小课堂 2022-01-14

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肿瘤微环境(TME)中癌症和非恶性(基质)细胞之间的信号转导是肿瘤进展的关键。在这项研究中，作者通过对大量肿瘤转录组数据进行解析以推断20种实体瘤TME中癌症和基质细胞上配体和受体之间的相互作用。该方法利用已知癌症和基质细胞的转录特征，推断自分泌癌细胞之间的相互作用在不同的组织间有所不同，但通常在Ephrin、BMP和FGFR信号通路上趋同。随后，作者通过免疫检查点分析提出了8种在不同肿瘤类型中存在的高水平癌症-免疫交互作用，并发现PD-L1在基质细胞而不是癌细胞中高度表达。总之，此项研究为TME中配体和受体相互作用的假设生成和探索提供了新的依据。

发表杂志：Cancer Research.

影响因子：12.7

研究背景

肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)是一种多方面、多元素的细胞环境，它既能抑制肿瘤的发展，又在肿瘤进展和治疗反应中起着关键作用。依据TME的实验方法，如基于成像和单细胞的方法，不能适用于现有的大规模肿瘤数据集。现有的反卷积肿瘤基因表达谱的方法通常集中在评估免疫细胞分型部分或优化并应用于特定的肿瘤类型上，着重探索肿瘤样本中癌细胞的比例(肿瘤纯度)，以及它在不同肿瘤中如何变化和可能的差异基因表达分析。在这项研究中，作者结合以上两种方法，从大量肿瘤RNA-seq数据中评估癌症和基质（包括任何非癌细胞）细胞分子谱。

流程图

肿瘤转录组解卷积的验证

下图a：在20种实体瘤类型的约8000个肿瘤样本中推断出一致的肿瘤纯度。

下图b：癌症中已知区室特异性基因和跨癌症间质细胞的表达。

下图c：280个先前报道的基质特异性基因的癌症和基质细胞表达水平。

下图d：针对每种肿瘤类型推断出在癌症和基质细胞中特异性表达的基因。（上部）评估每个基因位点的mRNA表达和体细胞拷贝数改变(CNA)之间的相关性；（下部）确定每种肿瘤类型的CNA改变的基因组分数。

下图e：用黑色素瘤scRNA-seq鉴定的癌症和基质特异性基因在黑色素瘤(SKCM)中的去卷积癌症和基质细胞表达水平。

下图f：根据每种肿瘤类型中癌症和基质细胞的纯度推断表达差异对基因进行排序。使用GSEA识别癌症和基质细胞的富集程度。

下图g：使用iTRAQ蛋白质定量数据推断卵巢(OV)和乳腺癌(BRCA)癌症队列中的癌症和基质细胞的蛋白质表达，并与去卷积的RNA-seq表达数据进行比较。

下图h：S100A6基因的免疫组织化学(IHC)和去卷积RNA-seq表达的比较，该基因在不同癌症类型中具有高度可变的癌症/基质表达。

基底乳腺癌中异常配体和受体表达的验证

下图a-b：配体和受体在乳腺癌与其他癌症细胞分子亚型中的差异表达。

下图c：选定的差异表达受体和配体在不同乳腺癌亚型的癌症和基质细胞中的推断表达，包括与正常组织（非去卷积）中的表达进行比较。

下图d：SFRP1和IL6ST在2个基底和2个管腔FFPE乳腺肿瘤样本中的RNAISH。

下图e：组织切片中SFRP1和IL6ST表达的量化（跨癌细胞区域的平均检测概率）。

配体与受体串扰的泛癌推断

下图a-b：泛癌中配体a和受体b的基质细胞之间的差异表达。

下图c：相对串扰(RC)评分近似于癌症和基质细胞隔室之间四个可能方向的信号相对流动，包括大量（非去卷积）匹配的正常组织参考。在具体示例中，给定的配体分别在癌症、基质和正常细胞中表达为1、6和2个拷贝（受体为3、1和1个拷贝）。

下图d：对20种实体瘤类型的中值RC评分进行评估并针对每个信号方向绘图。

下图e-f：5个配体-受体对的RC评分，其中泛癌-基质和基质-癌症信号传导评分中位数最高。

下图g：泛癌(ACVR2B,LRP6)和SKCM特异性(BMPR1B,SEMA6A)分析，比较黑色素瘤肿瘤中恶性（癌症）和非恶性（基质）细胞的表达。

肿瘤类型间自分泌癌细胞之间的相互串扰

下图a：癌症-癌症自分泌信号传导的RC评分在不同肿瘤类型中的分布。

下图b：每种癌症类型中最高BMP/ACVR、Ephrin和FGF信号LR对的癌症-癌症RC评分。

免疫检查点的泛癌表达

下图a：针对免疫检查点配体（PD-1、CTLA-4）和同源配体（分别为PD-L1、CD86）推断癌症和基质基因表达的肿瘤类型。

下图b：27个已知免疫检查点LR对的中位泛癌-基质和基质-癌症的RC串扰评分，前3名以及PD-L1>PD-1和CD86>CTLA4。

下图c：前3对LR对的RC评分，其中癌症-基质对和基质-癌症对信号传导评分的中位数最高。

下图d：免疫细胞类型部分（跨肿瘤类型的中位数）与推断的癌症和跨肿瘤类型的检查点配体和受体的基质表达的相关性。

下图e：高度相关的免疫细胞类型对和检查点配体/受体表达。

小结：

肿瘤是癌细胞和浸润性非癌（基质）细胞的异质混合物。在这项研究中，作者利用肿瘤组成（纯度）和肿瘤转录组解卷积方法推断出癌症和基质细胞中的配体和受体表达谱。此外，通过分析20种实体瘤类型的约8000个肿瘤样本，作者推断出在癌症和间质隔室内部假定的配体-受体(LR)串扰关系。总之，此项研究初步探讨了现阶段对TME的复杂相互作用，并展示了肿瘤转录组解卷积指定不同肿瘤类型和亚型潜在的可测试的串扰相互作用的方法。

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