伊马替尼常见不良反应及处理

    伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件(>10%)为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%～5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

    在Ph 白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在Ph 白血病患者中发生骨髓抑制以及在GIST患者中发生GI和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。

    根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：

很常见(≥1/10)；

常见(≥1/100，<1/10)；

不常见(≥1/1000，<1/100)；

罕见(≥1/10,000，<1/1000)；

非常罕见(<1/10，000)，包括个案报告。

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率

全身性异常

很常见：水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

处理：

年纪较大的高危患者：监测眼睑周围是否水肿若出现水肿，开始利尿剂治疗或加大利尿剂剂量

严重水肿：停用伊马替尼并使用利尿剂治疗水肿重新使用伊马替尼 —当进行利尿剂治疗或增加利尿剂剂量时可能需要减少伊马替尼剂量

可选择的处理方案：减少盐的摄入  局部使用0.25%的苯肾上腺素或1%的氢化可的松情况严重时使用利尿剂

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传染病/感染

不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

罕 见：真菌感染

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血液与淋巴系统异常

很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

常 见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

罕 见：溶血性贫血

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处理：

中性粒细胞减少：

3~4级中性粒细胞减少（ANC<1000/mm3 ）

停药至ANC≥1500/mm3

如停药2周内ANC恢复，恢复用药（原剂量）

如停药后ANC<1000/mm3持续超过2周，恢复用药时原剂量减量25%-33%（不低于300mg）

血小板减少

3~4级血小板减少（ 血小板<50,000/mm3）

停药至血小板≥75,000/mm3

如停药2周内血小板恢复，恢复用药（原剂量）

如停药后<50,000/mm3持续超过2周，恢复用药量为原剂量减量25%-33%（不低于300mg）

患者可能有疾病本身骨髓抑制引起的全血细胞减少

如果全血细胞减少与疾病本身无关

全血细胞减少持续两周，伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d

全血细胞减少持续四周，停用伊马替尼，至ANC>1000/mm3且血小板>20,000/mm3，然后从300mg/d恢复伊马替尼使用

如果患者有顽固的中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。

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消化系统异常

很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

不常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

处理：

恶心和呕吐可以避免时：加大每日进食量

恶心通常与治疗剂量相关：分两次并且在进食中服用

若持续恶心：使用抗恶心的药物（例如：丙氯拉嗪、奥坦西隆）

腹泻：服用止泻剂

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肝胆系统异常

常 见：肝酶升高

不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕 见：肝衰竭、肝坏死

处理：

≥2级不良反应；

暂停伊马替尼，至不良反应≤1级，恢复用药；

原剂量减量25%-33%（不低于300mg）；

考虑其他肝毒性药物，包括乙酰氨基酚；

考虑转为尼洛替尼或参加临床试验；

伊马替尼治疗患者中的严重肝脏毒性事件，一般可通过减少剂量或停药来处理；

当胆红素水平超过规定的正常水平上限3倍（>3×IULN）或者肝转氨酶升高>5×IULN 时，应该停用伊马替尼；

当胆红素水平 <1.5×IULN )并且肝转氨酶<2.5×IULN时，可恢复伊马替尼的治疗并减少伊马替尼的日剂量。成人剂量应从400mg 降至300 mg，或由600mg降至 400 mg；儿童剂量应从 260 mg/m2/天降至200 mg/m2/天，或由340 mg/m2/天降至 260 mg/m2/天。

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皮肤和皮下组织异常

很常见：周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

常 见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

罕 见：急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

处理：

皮疹常呈红斑或斑丘疹样损伤，且频繁瘙痒；

绝大多数皮疹见于伊马替尼治疗过程中，程度较轻度且具有自限性。轻度的皮疹可通过使用甾类药物或抗组胺类药物得到控制；

若出现严重的皮疹，可短期口服甾类药物治疗；

3/4级表皮脱落样皮疹发生但很罕见。治疗早期接受高剂量伊马替尼治疗的CML进展期患者中发生风险升高。应停用伊马替尼，使皮疹症状消失。即使是严重的表皮脱落样皮疹患者，也可成功恢复伊马替尼治疗 。

待皮疹反应消失或缓解后，患者可恢复伊马替尼治疗。

恢复伊马替尼治疗时应减少剂量

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骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛

常 见：关节肿胀

不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕 见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

处理：

肌肉痛性痉挛是接受伊马替尼治疗的CML患者常见的不良反应症状，多见于手、脚、小腿腓肠肌和大腿。 痛性痉挛可能涉及持续性肌肉收缩。发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变，服用钙镁补充剂却能缓解痛性痉挛的症状。奎尼丁也有缓解症状的作用。

骨痛和关节痛的处理：若患者没有胃肠道（GI）出血既往史，并且血小板>100,000/mm3,出现轻度的骨痛和关节痛时可通过使用非甾体抗炎药(NSAID)来控制症状。

若患者有既往胃肠道（GI）出血史，则可以考虑并用NSAID 质子泵抑制剂或组胺受体H2阻断剂。此外还可以考虑使用环氧化酶抑制剂。

若患者的血小板<100,000/mm3 或存在使用NSAID的禁忌症，则可尝试使用扑热息痛（对乙酰氨基酚），但需谨慎。此外还可以考虑使用轻度的麻醉性镇痛药，当与伊马替尼并用，可增加扑热息痛的血药浓度。尽管如此，尚未开展针对人的相应研究。

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部分药物不良反应的描述

骨髓抑制

骨髓抑制极其常见于使用伊马替尼治疗的癌症患者中。骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是最常见报告的3级和4级实验室检查异常。总体而言，在CML患者中使用伊马替尼治疗发生的骨髓抑制通常是可逆的，并且在大多数患者中不会造成剂量中断或剂量减少。少数患者需要停药。全血细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓抑制的其他事件也有报道。

在CP-CML中，在最高剂量时出现的血液学毒性似乎最大，而且似乎也取决于CML疾病分期，在急变期和加速期伴发的3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少（分别为44%和63%)较新诊断的患者(分别为16.7%与8.9%)高出4倍和6倍。

这些事件通常可以采用减少伊马替尼剂量或中断伊马替尼治疗来应对，但很少需要停药。在实体瘤(即GIST)患者中，血液学毒性的发生率比Ph 白血病患者中的少，伴发的3/4级中性粒细胞减少和血小板减少分别约为10%和1%。

出血

在基线时骨髓功能受损的CML患者中，中枢神经系统和胃肠道出血并不罕见。在白血病患者急性发病群体中，出血是公认的并发症之一，可能是由血小板减少，或不太常见的血小板功能异常造成的。然而，在使用伊马替尼治疗中并非所有患者出现的中枢神经系统和胃肠道出血都是由于血小板减少引起。

临床上显著的出血最常见的表现为胃肠道出血，最常发生于晚期CML患者和转移性GIST患者中，出血可能是潜在疾病的一部分，来自于肿瘤出血/肿瘤坏死的肿瘤出血。在一线CML和GIST辅助治疗中，观察到的胃肠道出血的发生频率通常是最低的。

水肿和水液潴留

水肿是在使用伊马替尼治疗各适应症的所有患者中，50%以上会出现的一种常见的毒性。水肿呈剂量相关性，其发生似乎与血浆水平有关系。最常见的表现是眶周水肿，下肢水肿在某种程度上不太常见。通常不需要特殊治疗。其他水液潴留事件发生更为少见，但由于解剖部位的位置不同，某些水液潴留可能存在潜在严重性。最常见的水液潴留事件是胸腔积液，最常见于晚期CML和转移性GIST患者中。在水肿和水液潴留的患者中，发生心力衰竭的频率通常较低。晚期CML患者发生心力衰竭的几率比其他患者高，这可能是由于晚期CML患者的医疗状况较差。在水肿和水液潴留的患者中观察到的肾衰竭的趋势相同。

在一项临床研究中，在新诊断的CML患者中用伊马替尼与用IFN-α中提示充血性心力衰竭事件的发生率分别为1.5%与1.1%。在发生进展的CML(加速期或急变期)，年龄较高或基线血红蛋白低于8g/dL的患者中发生充血性心力衰竭事件的频率明显较高。在用于各适应症治疗中，在CML患者中观察到CHF事件的发生频率较在GIST患者中高，这可能表明这些疾病的CHF相关危险因素中存在差异。此外，在对942例无法切除或转移性GIST患者的EORTC研究中，一项针对心脏事件公布的最新特殊安全性分析得出的结论是：伊马替尼在GIST患者中不会诱发左心室衰竭，观察到的发生率约为0.2%，而在先前存在心脏病的群体中可高达2%。

皮疹和严重皮肤不良反应

据报告，尽管继续治疗，全身性红斑，斑丘疹，瘙痒性皮疹可消退。部分患者可出现瘙痒，但不伴发皮疹，且有时会伴有表皮剥脱。部分患者再次暴露本品可导致皮疹再次出现，但并非出现在所有患者中。这些皮疹通常是对抗组胺药和局部类固醇有反应。偶尔需要应用全身类固醇。

在高达1/3的使用伊马替尼治疗各适应症的患者中观察到有皮疹发生。这些皮疹常伴瘙痒，且最常出现的是红斑，前臂、躯体或面部的斑丘疹皮损。皮肤活检显示出药物毒性反应合并混合细胞浸润。虽然大多数皮疹程度轻微并且是自限性的，但较为严重者可能需要中断或终止治疗。在GIST辅助治疗试验中皮肤反应的发生率较安慰剂组的高，这一点并不奇怪。

肝毒性

可能会发生肝毒性，偶见严重，且在临床前和临床上均已观察到。肝功能检查异常，通常为转氨酶轻度升高，但少数患者的胆红素水平升高，一般在治疗的前两个月内发生，但最迟在治疗开始后6至12个月也有发生。这些指标水平通常在停止治疗1～4周后恢复正常。

低磷酸盐血症

在治疗各适应症中观察到血清磷酸盐偏低和低磷酸盐血症(高达3/4级)较为常见，但尚未确定这一发现的来源和临床意义。伊马替尼已被证明可抑制人体单核细胞分化为破骨细胞。这一下降同时伴有这些细胞的再吸收能力也下降。在伊马替尼存在条件下，在破骨细胞中观察到RANK-L呈剂量依赖性下降。持续抑制破骨细胞活性可能导致反调节应答，造成PTH水平上升。临床前研究结果的临床相关性尚不清楚，与骨折等骨骼不良事件的关系尚未证实。

在临床开发计划中，血清磷酸盐并不是在所有研究中常规检测的项目。虽然最初推测低磷酸盐血症可能是剂量依赖性的，但来自III期TOPS研究(旨在探讨在新诊断CML患者中的安全性终点的剂量依赖性)的24个月的可解释的结果表明，接受400mg和800mg的患者发生的3/4级血清磷酸盐或血清钙水平下降分别为19.1%vs．15.5%和5.1%vs.0.9%。

胃肠道梗阻、穿孔或溃疡

在使用伊马替尼治疗各适应症的一小部分患者中已观察到胃肠道溃疡，在极大部分病例中可能表现为局部刺激。肿瘤出血/肿瘤坏死，梗阻和胃肠道穿孔似乎是与疾病相关的，且仅在或更常见于在GIST患者中发生。在转移性GIST的病例中，在肿瘤反应中可能发生肿瘤坏死，很少会导致穿孔。胃肠道梗阻/肠梗阻在GIST群体（该情况可能是由于转移性GIST的肿瘤梗阻造成的）中以及既往GI手术粘连的辅助治疗中最常见。

肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征和伊马替尼治疗之间的因果关系被认为是可能的，但是一些病例可能与合并用药及其它独立风险因素相关。

儿童发育迟缓

伊马替尼可能影响儿童的身材，特别是青春前期儿童。尽管在治疗CML时生长发育迟缓病例的信息有限，但儿童生长发育迟缓和伊马替尼治疗之间的因果关系不能被排除。

严重的呼吸系统药物不良反应

使用伊马替尼治疗已观察到严重的呼吸系统事件，有时是致命的，包括急性呼吸衰竭，肺动脉高压，肺间质疾病和肺纤维化。在许多病例中，先前存在心脏或肺部疾病可能与诸多严重呼吸系统事件有关。

来源：医药快讯