胃肠间质瘤的研究和治疗进展

3. 胃肠间质瘤的常规治疗

手术切除是 GIST 的主要治疗手段，由于 GIST 鲜有淋巴结转移，可以不作淋巴结清扫。GIST 的生长特点是悬垂式，非浸润性，所以扩大性切除病灶并无裨益。在 Sloan-Kettering 纪念癌症中心，200 例 GIST 患者中， 83% 的患者（80/93 例）可行根治性切除，术后 5 年生存率为 54%。在多参数分析中发现只有肿瘤大小是独立的预后指标，肿瘤 >10cm 的患者 5 年生存率仅 20%[17]。

M.D. Anderson 癌症中心的学者随访了 201 例经过手术、术后辅助治疗及复发转移的 GIST 患者，结果中位生存期为 29 个月，多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官明显不利于生存。即使再次手术完全切除病灶，只有 10% 的患者能无病生存 [18]。

辅助性放疗在 GIST 收效甚微，只对胃或直肠 GIST 手术切缘阳性者进行放疗，照射剂量 5040-5100cGy[19、20]。Crosby 等 [21] 对 10 例转移的小肠 GIST 进行放疗，结果所有的患者均复发，但其中 6 例在放射区域以外复发，因此作者认为该 6 例通过放疗得到了局部控制。姑息性放疗有时用于肝脏、盆腔或腹壁转移的止痛性照射。从目前结果看，无论辅助放疗或姑息性放疗，具有说服力的证据都不充足。

Edmondson 等 [22] 对 21 例 GIST 和 18 例平滑肌肉瘤进行化疗，结果前者的疗效为 33%，后者疗效达到惊人的 61%，因此认为软组织肿瘤对化疗敏感，GIST 对化疗不敏感。当前化疗药物的单药有效率都<10%，包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、健择、丝裂霉素及氮烯眯胺等。在 10 组化疗临床研究中（药物包括阿霉素类、紫杉类、烷化剂类、铂类及足叶乙甙类，单药或联合化疗），仅有一组报道提示化疗有效率在 27%，4 组有效率在 5%-7%，其余 5 组均无效，化疗的中位生存期 14 个月，常规化疗的效果之差由此可见[23]。但是 Mayo 医院个别报告, DTIC +MMC +ADM +PDD 化疗，同时用集落刺激因子支持，客观有效率达 67%[24]。

对已有转移或腹膜有多个小结节病灶术后进行化疗并未显示患者受益，由于尚无大宗研究提示辅助化疗有益，除非探索性研究，GIST 进行辅助化疗是不合适的 [23]。

肝脏和腹膜是 GIST 最常见的两个转移部位, 死亡前患者 90% 有腹膜浸润。腹腔灌注化疗有一定疗效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除术后或腹膜有复发转移。该方法易于操作、安全性好，偶有肠道粘连引起肠梗阻。Eilber 等 [25] 曾报告米托蒽醌单药腹腔灌注治疗 54 例腹部间质瘤术后患者，20mg/m2，2-3 周一次，共进行 4-6 个疗程; 中位随访 37 个月，有 17%（9/54 例）死亡，69% 发生肝转移，48% 腹膜复发，腹膜复发率明显降低了（既往的术后腹膜复发率在 70%-90%），患者的生存期由 8 个月延长到 21 个月。在 M.D.Anderson 癌症中心和 Sloan-Kettering 纪念癌症中心，对于格列卫耐药的腹膜转移患者，仍使用灌注化疗，化疗药物可选用阿霉素和顺铂。

由于 GIST 是富血管肿瘤，GIST 肝转移患者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术（TACE）。有报告对 14 例 GIST 肝转移患者, 用明胶海绵与顺铂粉剂混匀后栓塞肝动脉，之后灌注长春瑞滨，平均介入治疗 2 次，结果 10/14 例（70%）获得 PR，疗效持续 10 个月，介入治疗效果明显优于全身化疗 [26]。对于肝病灶复发再次治疗则未见疗效，提示栓塞化疗的疗效主要可能是由于梗死效应，而非化疗的作用，单纯肝动脉介入化疗亦无效。另有一组 16 例，用顺铂、阿霉素、丝裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒进行 TACE，每个月 1 次，进行 1-5 次，结果有效率 13%，稳定 69%，疾病中位进展时间 8 个月 [27]。

对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗，但手术只限于解除症状，价值有限。Dematteo 等 [28] 对 113 例 GIST 肝转移中的 34 例患者进行手术，结果 1 年、3 年生存率分别为 90% 和 58%。M.D.Anderson 癌症中心对 122 例患者术后随访两年，结果 60% 复发，再手术后的中位生存期仅 15 个月[29]。Sloan-Kettering 纪念癌症中心报道[18]，对于 80 例患者中位随访 24 个月，40%（32/80 例）术后复发，最先复发转移部位肝脏占 2/3，腹膜占 1/2；又对 60 例复发患者研究，发现中位生存时间为 20 个月，33%（20/60 例）的患者再次术后出现复发，中位随访 13 个月，只有 5%（3/60 例）的患者无病生存；然而预后单因素分析，手术彻底与否同患者生存时间无关 [29]。

总之，在格列卫出现之前转移复发的 GIST 的疗效非常有限，其治疗模式主要是手术，化疗和放疗效果均不理想，常规化疗的有效率仅有 4.4%（12/270 例），放疗的缓解率 < 5%；大多数（85%）GIST 术后复发在所难免。GIST 复发或转移以腹腔和肝脏多见，治疗也以局部治疗为主，如腹腔灌注化疗或肝动脉介入栓塞化疗。即使联合使用所有的治疗手段，诸如手术、化疗、介入栓塞及放疗，GIST 的预后仍不尽人意。在格列卫出现后，情况就根本不一样，尤其对于转移性 GIST，已有人主张将格列卫用于辅助治疗。

4. 格列卫概况

格列卫（Gleevec or Glivec）系商品名, 其通用名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib），代号为 STI571，化学名为：4-[（4- 甲基 -4- 哌嗪）甲基]-N-[4- 甲基 -3-{[4-（吡啶）-2- 嘧啶] 氨基 } 苯基 ]- 苯胺甲磺酸盐；属于 2- 苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为 C29H31N7OCH4SO3，分子量为 589.7。由于最初格列卫是针对慢性粒细胞白血病（CML）的分子起因设计的，是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。格列卫的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式，所以说具有划时代的重大意义。

早在 1988 年，人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成。当时有学者已经注意到 BCR-ABL 蛋白激酶的持续激活在 CML 的发病中起重要作用。在 Druker 的提议下，瑞士汽巴 - 嘉基药厂的一个研究小组开始寻找 BCR-ABL 蛋白激酶的小分子化合物。通过筛选，确定了 2- 苯氨基嘧啶为先导化合物，通过构效关系分析，以酪氨酸激酶的 ATP 位点为基础设计合成了 CGP5714B，也就是 STI571。并首先证明该药是 PDGFR 酪氨酸激酶的抑制剂，后来证明能特异性抑制 BCR-ABL 酪氨酸蛋白激酶的活性 [30]。

研究发现，格列卫通过与 ATP 竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡 [31]。

1992 年汽巴 - 嘉基药厂实验室合成格列卫，1994 年 9 月车间合成，1997 年 11 月首次用于人体研究。1998 年 7 月、1999 年 12 月和 2000 年 6 月先后进行了格列卫治疗 CML 的 I、II 和 III 期临床试验。2001 年 5 月 10 日被美国 FDA 批准用于治疗 CML，2002 年 2 月 1 日被 FDA 批准增加 GIST 适应症。

口服格列卫的生物利用度为 98%，95% 与血浆蛋白结合，代谢产物为 N- 去甲基哌嗪衍生物。该药的清除半衰期为 18 小时，活性产物半衰期为 40 小时，一周内可以排泻 81%，其中大便排出 68%，小便 13%，约 25% 为原药排出，其余为代谢产物。常见的副作用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。剂量 >600 mg/ 日时，副作用增加。

5. 格列卫治疗胃肠间质瘤

格列卫是针对 CML 的分子起因—BCR/ABL 设计的药物，在 CML 慢性期可以使得 98% 的患者血液学完全缓解，使得 96% 的患者疗效持续一年以上，单药治疗明显优于干扰素 + 阿糖胞苷。首先是 Hirota 等 [16] 观察到 5 例 GIST 患者有 c-kit 基因突变，导致了 KIT 酪氨酸激酶的活化。该机制如同 BCR-ABL 在 CML 上的作用一样，假定 c-kit 突变是 GIST 形成的关键步骤，这一大胆的假设，带来了一种新治疗模式的诞生。这时发现格列卫可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson 等 [32] 使用 c-kit 突变的两种 GIST 细胞，一种细胞系 GIST882，一种 GIST 原代细胞，分别与格列卫共同培养，结果格列卫迅速消除了 c-Kit 酪氨酸磷酸化，继续培养出现细胞增殖减慢，诱发凋亡；很快这一实验发现就被用于临床。

格列卫治疗 GIST 首先由 Joensuu 等 [33] 报道。患者是位 50 岁的中年女性，因腹部发现两个 6.0 cm 和 10.0 cm 大小的包块，行手术切除，术中发现腹腔多个小结节。术后病理证实为 GIST，CD117+。术后一年半发现肝脏转移，先后给予含有阿霉素的方案化疗 7 周期、反应停（Thalidomide）加干扰素治疗近一年，复查肝脏病灶进展，多达 28 个病灶。从 2000 年 3 月开始用格列卫，参照 CML 用药给予 400 mg/ 日。用 MRI 和 PET 来评价客观病灶，用药 2 周后病灶缩小 52%（达到 PR），治疗一年病灶继续缩小，肝脏病灶中 6 个完全消失；治疗后一个月 PET 检查，全部病灶为“冷区”。治疗期间患者对格列卫的副作用均可以耐受，全身状况明显改善。如此突出的疗效，开创了格列卫治疗 GIST 的新局面, 促进了进一步的临床研究。

Van Oosterom 等 [1] 以格列卫治疗 36 例 GIST I 期临床研究，其中 23 例既往有过化疗史，30 例发现肝转移；剂量从 400 mg/ 日、600 mg/ 日、800 mg/ 日到 1000 mg/ 日。在客观疗效上，36 例中 25 例有效，7 例稳定，4 例进展（其中 2 例在入组 3 周内出现快速进展；2 例在治疗 16 周后进展，1 例在提高剂量后出现微效，另 1 例在停药后出现进展）。通过最短随访 9-13 个月，仍然有 29 例在继续接受该药的治疗。常见的副作用有皮疹（22 例），水肿（30 例），眼眶周围水肿（12 例），腹泻（14 例），恶心（17 例），呕吐（11 例）；骨髓抑制现象比治疗 CML 明显少见。作者认为，该剂量格列卫治疗 GIST 毒副反应可以耐受和易于处理。尽管可评价的客观有效出现较晚，但是临床症状的缓解出现早（27 例入组有症状的患者 24 例在治疗一周内症状缓解。）。作者还推荐该药用于其它软组织肿瘤的剂量为 400 mg，2 次 / 日，但是治疗持续时间尚无定论。结果在治疗开始 4 个月中发现 69% 客观有效，随访 18 个月中仍有 77% 的患者在继续口服格列卫，66% 疾病无进展。

Blanks 等 [34] 进行了格列卫治疗 GISTII 期临床研究, 共 36 例患者，年龄平均为 50 岁，其中 23 例曾经化疗。随机分为 400 mg/ 日、600 mg/ 日两组，如果口服 400 mg/ 日病情进展则增加剂量为 600 mg/ 日。35 例可以评价，在治疗后 1-3 个月部分有效达 19 例（占 54%），高剂量组与低剂量组之间无显著性差异。病情稳定者 12 例（占 34%），仅 4 例（11%）患者进展。89% 的患者临床症状改善且 PET 吸收值降低 50% 以上。3-4 度毒副反应者 9 例（占 26%），主要表现为出血、腹痛、电解质紊乱等。这一结果十分令人鼓舞，高度支持格列卫对于进展期的 GIST 这一分子靶向治疗理念的合理性、有效性。

Demetri 等 [35] 进行的随机、多中心临床研究表明，在 147 例进展期 GIST 中，随机接受 400 mg/ 日或 600 mg/ 日的格列卫治疗。在 138 例可以评价的患者中，59 例（40%）部分缓解，61 例（41%）病情稳定，疗效持续 6 个月以上。尽管中位生存期尚未有结果，但是已有 88% 的患者生存一年以上。治疗期间仅有轻度~ 中度的毒副反应，如水肿、腹泻、乏力，均可以耐受。III 度以上的毒副作用占 21.1%，包括水肿、恶心、皮炎、消化道出血、粒细胞减少及肝炎。有 5% 的患者出现消化道肿瘤或胃肠外出血。两个剂量组治疗的患者在疗效、毒副反应上均无差异。尽管尚无完全缓解的病例，并有 18 例（12%）患者表现出对格列卫耐药，其中有 5% 的患者在治疗的最初两个月内即出现了原发性耐药。这不同于格列卫治疗 CML 急变期，后者中许多病例表现为有效后 4 个月内产生继发性耐药，可能的机制是：异常的激酶表达或药物结合位点的突变，可能与编码激酶 KIT 受体的外显子发生突变或存在检测不到的 KIT 亚型存在。至此，大量的临床病例研究表明格列卫治疗 GIST 有效安全。

86% 的 GIST 患者有 kit 基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关。外显子 11 突变的格列卫治疗有效率为 78.5%；外显子 9 突变的有效率为 45%，未检测到突变的有效率仅有 9%。外显子 11 突变、外显子 9 突变和无突变的患者的生存期分别为 687 天、187 天和 82 天 [36]。