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由于羧酸是种类多样且化学稳定性高的合成砌块，因此脱羧偶联反应已被广泛用于复杂分子的合成。目前最常见的策略是羧酸与多种亲电试剂经氧化还原中性的脱羧偶联以构建C-C键（Fig. 1a）。然而，未官能化的酸和杂原子亲核试剂的氧化脱羧偶联仍未有报道。目前极性C-N和C-O键的构建通常经内氧化剂（如羟基邻苯二甲酰亚胺）对酸进行预官能化，这导致反应过程繁琐，且产物纯化复杂（Fig. 1b）。近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon教授课题组填补了这一领域的空白，他们报道了在可见光照射下，铜介导的羧酸与多种含氮、氧和碳亲核试剂的氧化脱羧偶联反应。相关研究成果发表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-021-00834-8）。 （图片来源：Nat. Chem.） 由于磺酰胺是药物中重要的药效团，因此作者在427 nm发光二极管的照射下，选择以1-苯基丙酸（1a）与4-甲氧基苯磺酰胺（1b）作为模型底物，Cu(OTf)2作催化剂和Na3PO4作碱，对氧化脱羧偶联反应进行研究（Table 1）。然而，在多种常见有机溶剂中进行反应，仅观察到微量产物，这可能是因为在这些波长下形成的铜(II)羧酸酯发生聚集，导致其溶解度低或不具备光活性（entry 1）。接着作者筛选了一系列单齿或双齿配体，仅氰基配体可以促进反应进行。其中5.5当量的iPrCN效果最好，收率最高为73%（entries 2-11）。控制实验表明LED光是促进反应进行的必要条件（entry 12）。 （图片来源：Nat. Chem.） 获得最佳反应条件后，作者考察了底物的适用范围（Table 2）。给电子或卤素取代的芳基乙酸可以顺利反应得到偶联产物（9-15）。噻吩乙酸或萘基乙酸同样适用于该反应体系（16, 26）。磺胺底物的电性对反应活性影响不大，缺电子磺胺的产率略低。芳基、杂芳基和烷基取代的伯、仲磺酰胺都能顺利反应得到相应的产物。此外，各种官能团如芳基卤化物、酯基、氨基甲酸酯、氨基磺酸酯、缩醛等都具有良好的耐受性。作者还将该方法应用于常见抗炎药的脱羧官能团化，并以中等至良好的收率得到相应的产物（29-43）。 （图片来源：Nat. Chem.） 除酰胺外，作者还考察了其他亲核试剂的普适性（Table 3）。通过对反应条件进行微调，一系列氨基甲酸酯和酰胺亲核试剂可以顺利偶联得到产物（35-39）。在不添加亲核试剂时，腈类配体能够发生Ritter脱羧酰胺化反应以较高收率得到酰胺产物40-46。另外，连有多种官能团的醇类化合物可以顺利进行脱羧醚化，并以良好的收率得到产物（47-71）。该氧化偶联策略还适用于碳-碳键的构建，杂芳烃或富电子芳烃与苯乙酸经脱羧基傅-克烷基化反应可以良好的收率得到相应的产物（72-75）。 （图片来源：Nat. Chem.） 紧接着，作者推测反应机理为：羧酸和Cu(OTf)2在碱介导下原位生成了具有光活性的二价羧酸铜生色团。光激发到LMCT状态形成羧基自由基并完成快速脱羧。Cu(II)盐氧化产生碳中心自由基，其随后经亲核取代获得产物（Fig. 2a）。接下来，机理实验结果也证明了碳中心自由基是反应的重要中间体。在Ritter反应条件下，作者仅观察到环戊烷产物76的生成，这可能是由脱羧自由基中间体的5-exo-trig环化产生的（Fig. 2b）。另外，环丙基取代的乙酸33a作为底物能够形成开环的苄基醚77，尽管收率较低（Fig. 2c）。 （图片来源：Nat. Chem.） 总结：作者开发了一种铜催化的羧酸与各种含氮、氧和碳亲核试剂的氧化交叉亲核偶联新颖策略。该反应利用原位形成的过渡金属-配位络合物固有的光化学反活应性，不需要外源的贵金属光氧化还原催化剂即可进行光活化。重要的是，该反应底物适用范围广，多种羧酸和亲核偶联试剂具有极好的兼容性。 论文信息： Decarboxylativecross-nucleophile coupling via ligand-to-metal charge transfer photoexcitation of Cu(II)carboxylates Qi Yukki Li, Samuel N. Gockel, Grace A. Lutovsky, Kimberly S. DeGlopper, Neil J. Baldwin, Mark W. Bundesmann, Joseph W. Tucker, Scott W. Bagley and Tehshik P. Yoon* Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-021-00834-8 |
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