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对于激素受体（HR）阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌患者，在接受 CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的患者，迫切需要更好的治疗选择。近日，FDA 已授予 Gedatolisib 快速通道指定，用于治疗 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病进展的HR阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者。Gedatolisib是一种强效、可逆的双重抑制剂，选择性地靶向 PI3K 和 mTOR 的所有 I 类亚型。值得注意的是，该药物的作用机制和药代动力学特性与其他针对 PI3K、mTOR 或两者的药物不同。因为Gedatolisib 可以抑制所有 I 类 PI3K 同工型，它可以比其他同工型特异性PI3K抑制剂更好地限制耐药性的发展。此外，该药物可以解决在没有mTOR抑制的情况下靶向PI3K异构体时可能产生的耐药机制。 
在一项多中心、开放标签的 1b 期试验 (NCT02684032) 中，在研究的剂量递增部分，试图确定 Gedatolisib 加帕博西尼和来曲唑（L 队列）和 Gedatolisib 加帕博西尼和氟维司群（F 队列）组合的最大耐受剂量。在扩展部分，以客观缓解率 (ORR) 了解不同组合方案的临床活动的信息。该试验招募了组织学或细胞学证实诊断为乳腺癌并有转移证据、雌激素受体阳性和 HER2 阴性的至少 18 岁的女性。对于研究的剂量扩展部分，患者必须未曾在转移性环境中接受过基于内分泌的全身性治疗，在转移性环境中先前的 1 次基于内分泌的治疗期间或之后患有转移性疾病，且之前没有 CDK 抑制，或者他们需要在先前的 CDK 抑制后，在转移环境中进行 1 或 2 次基于内分泌的治疗期间或之后发生转移性疾病。如果患者之前接受过 mTOR 抑制剂或 PI3K 抑制剂，之前接受过超过1线的转移性疾病化疗，仅有骨转移，有症状的内脏扩散或需要立即治疗的并发症均被排除在外。作为 28 天周期的一部分，在每个周期的第 1、8、15 和 22 天每周给予静脉注射 Gedatolisib，与帕博西尼每天125mg和来曲唑每天2.5 mg，用3 周、停1 周；或者28 天周期通过肌肉注射氟维司群，500 mg，在第 1 周期的第 1 天和第 15 天，然后在随后的 28 天周期的第 1 天。在2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，研究人员报告了该研究的剂量扩展部分的数据，其中患者接受了 Gedatolisib 推荐的 180 毫克 2 期剂量。共有 103 名患者被纳入试验的扩展部分，包括 4 个治疗组。入组 A 组的患者接受了Gedatolisib加帕博西尼和来曲唑作为一线治疗（n = 31），入组 B 组的患者未使用过CDK 抑制剂，接受了Gedatolisib加帕博西尼/氟维司群作为二线治疗（n = 13），C 组患者以前接受过CDK 抑制剂，在二线或三线治疗中每周接受Gedatolisib 加帕博西尼/氟维司群（n = 32），而D组患者以前接受过 CDK 抑制剂，二线或三线治疗接受Gedatolisib 加帕博西尼/氟维司群，服药 3 周，停药 1 周（n = 27）。结果显示，A、B、C 和 D 组的 ORR 分别为 85%、77%、32%和 63%，这些组的临床获益率为 96%、100%、79%、和 96%。A 组的中位PFS最长，为 31.1 个月，其次是D组12.9 个月，B组11.9 个月，C 组 5.1 个月。对 ORR 和治疗持续时间的探索性分析显示，在 6 个月和 12 个月内进展的患者中，D 组的ORR和治疗持续时间显著高于 C 组；D 组的 ORR 优于 C 组，与先前接受的治疗无关。下一步将启动2 期临床试验的计划，这些试验将在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中检查 Gedatolisib。
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