这种新型配体，解决了一百多年来Cu催化偶联反应中的难题

上周我们为大家介绍了氨基酸L1-L4作为配体在Cu催化碳-杂键偶联反应中的应用。这类配体最早由中科院上海有机化学研究所的马大为教授发现并大力推广，其中L构型的脯氨酸（L2）适用性最为广泛，可实现卤代芳香烃（X = I, Br）与一系列脂肪胺、芳香胺甚至氮杂芳香烃的C-N键偶联，除此之外，用于构建芳香C-S键甚至C-C键表现也十分出色。N,N-二甲基甘氨酸（L3）与Cu催化剂结合则主要用于溴、碘代苯与苯酚、醇类化合物的C-O键偶联。

马大为教授发展的氨基酸类配体（第一代配体）（图片来源：参考资料[2]）

上述配体按照配体类型及时间划分可归为第一代配体，今天的内容则涉及另一种双齿配体。自从人们发现特定结构的配体对Ullmann-Goldberg缩合反应具有明显的加速作用，各种不同类型的双齿配体相继报道，一度掀起了Cu催化碳-杂键偶联反应的研究热潮。例如，除了氨基酸及上一篇文章提及的菲啰啉类配体，美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授陆续发展了1,2-二胺、1,2-二醇、β-二酮及β-酮酸酯类配体，肯特州立大学（Kent State University）的Robert J. Twieg教授报道了氨基醇类配体，安进（Amgen）公司的Longbin Liu博士团队还使用8-羟基喹啉及其衍生物作为Cu催化剂的配体设计C-N键偶联反应。

尽管在2000年后的十余年间，该领域的研究取得了显著的进展，但仍旧存在一些问题需要解决。我们以马大为教授发展的Cu/氨基酸催化体系为例来加以说明，Cu催化的碳-杂键偶联过程一般经历卤代芳香烃对Cu金属中心的氧化加成、杂原子亲核试剂与卤素阴离子发生配体交换，进而还原消除等基元步骤。相比于常规的Pd催化体系，Cu^I物种转化为Cu^III的活化能较高，导致Cu发生氧化加成较为困难。对于卤代芳香烃而言，仅活性较高的溴、碘代芳香烃可作为芳基化来源，氯代芳香烃参与偶联反应的效果很差。

Cu/氨基酸催化体系中碳-杂键偶联反应可能的机理（图片来源：参考资料[2]）

另外，Pd催化体系中催化剂的负载量大多为0.1%-0.001%，彼时人们也对与之结合的配体进行了大量的研究，并根据构效关系设计出更加合适的结构。反观Cu催化剂，其负载量远高于Pd（5%-20%），相应配体的种类虽不亚于前者，但基本来源于简单的商品化化学品或稍作修饰，尚未得到较为系统的研究。考虑到上述问题，马大为教授认为应该设计一类新型的双齿配体，可灵活地在特定位点修饰不同的取代基来调控其空间及电子特性，进而影响催化剂的活性，相应的合成方法也需尽可能简洁。

2012年，该团队将2-（2,6-二甲苯氨基）-2-乙醛酸（DMPAO, L6）与CuI结合，可以在相对温和的条件下完成溴、碘代芳香烃与非环状二级脂肪胺的交叉偶联。非环状二级脂肪胺的空间位阻较大，长期以来参与Ullmann型的C-N键偶联反应效果一直很不理想。早年他们发展的Cu/脯氨酸催化体系也仅能使用一级、环状二级脂肪胺作为含氮亲核试剂，面对上述类型的底物同样无能为力，而DMPAO用作配体却解决了这一问题。

不同配体与CuI结合参与非环状二级脂肪胺C-N键偶联的效果（图片来源：参考资料[3]）

研究过程中还发现，DMPAO苯环2、6位的甲基对C-N键偶联的高效进行具有至关重要的作用，相应的L7与CuI结合则不尽如人意，由此也体现了配体空间及电子特性对催化过程的微妙影响。在Cu/DMPAO催化体系的作用下，一级、环状二级脂肪胺用作含氮来源时Cu催化剂的负载量可降低至1%，催化效率明显提高。

Cu/DMPAO催化体系下一级、环状二级脂肪胺参与C-N键偶联（图片来源：参考资料[3]）

随后，马大为教授还与其他团队合作，借助类似的反应体系完成了卤代芳香烃（X = I, Br）与KOCN的C-N键偶联，原位生成异氰酸芳香酯后再分别以醇、二级脂肪胺作为亲核试剂对其加成，可一锅得到相应的芳香氨基甲酸酯、N,N-二烷基-N’-芳香脲类产物。至此，他们利用DMPAO及氨基酸类配体已能实现多种含氮、氧、硫亲核试剂与溴、碘代芳香烃的偶联，但面对氯代芳香烃依旧束手无策。

Cu/DMPAO催化体系下一锅法制备芳香氨基甲酸酯与N,N-二烷基-N’-芳香脲（图片来源：参考资料[5]）

2015年，马大为教授团队偶然发现，将草酰单胺2-（2,4,6-三甲氧基苯氨基）-2-乙醛酸（L2）转化为相应的酯L3，用作配体可有效提高Cu催化4-甲基氯苯与苄胺偶联的效率。而仔细分析反应后的体系，L3最终以草酰二胺L5的形式存在，直接将L5与CuI结合同样能以良好的产率得到C-N键偶联的产物。于是，他们对不同结构的草酰二胺类配体进行筛选，考察其作为配体参与催化反应的效果，N,N’-双（2,4,6-三甲氧苯基）草酰二胺（BTMPO, L16）由此脱颖而出。不同取代基修饰的氯代苯在Cu/L16的催化下能以良好至优异的收率与脂肪胺发生C-N键偶联，氯代吡啶、吲哚、苯并噻吩等氯代杂芳香烃也可顺利参与反应。

不同草酰二胺配体与CuI结合参与氯代芳香烃C-N键偶联的效果（图片来源：参考资料[6]）

Cu/BTMPO催化体系下氯代（杂）芳香烃与脂肪胺的C-N键偶联（图片来源：参考资料[6]）

草酰二胺类配体的合成方法十分简单，非对称的结构可以从草酰氯单甲酯出发，分别与不同取代基修饰的苯胺缩合来构建，对称的草酰二胺则直接以草酰氯作为原料，与两分子给定结构的苯胺反应制得。人们可通过改变苯环上的取代基对配体的空间及电子特性进行适当的调整，甚至还能将苯胺换作杂芳香胺、脂肪胺等其他类型的胺化来源，由此衍生出一系列的草酰二胺双齿结构，成为马大为教授发展的第二代配体。合成过程中涉及的原料均廉价易得，亦可扩大反应规模，因而十分适合商品化推广使用。

草酰二胺类配体的合成方法（图片来源：参考资料[6]）

有了以上研究结果，他们又使用BPMPO作为Cu催化剂的配体，以NH₃或NH₃·H₂O作为含氮来源，完成了其与氯代（杂）芳香烃的C-N键偶联，最终可得到一级（杂）芳香胺产物。作者还演示了十克量级扩大规模的合成过程，同样取得了不错的结果。

Cu/BPMPO催化体系下NH₃或NH₃·H₂O与氯代（杂）芳香烃的C-N键偶联（图片来源：参考资料[7]）

2017年，马大为教授团队又设计出一种更为高效的草酰二胺配体MNBO，使用Cu₂O作为Cu催化前体，可在低至0.1 mol%催化剂负载量的情况下实现溴代（杂）芳香烃与一级、环状二级脂肪胺的交叉偶联。当使用碘代（杂）芳香烃作为芳基化来源时，Cu催化剂的用量能进一步降至0.01 mol%，完全可媲美Pd催化体系。当然，NH₃/NH₃·H₂O用作胺化来源时同样能在如此高效率的Cu催化体系下参与反应，此时需将配体换作MNFO或NFO。

Cu₂O/MNBO催化体系下溴代（杂）芳香烃与一级、环状二级脂肪胺的交叉偶联（图片来源：参考资料[8]）

Cu₂O/MNBO催化体系下碘代（杂）芳香烃与一级、环状二级脂肪胺的交叉偶联（图片来源：参考资料[8]）

Cu₂O/MNBO催化体系下NH₃或NH₃·H₂O参与的C-N键偶联（图片来源：参考资料[8]）

除了常规的脂肪胺，吲哚、咪唑、吡唑等氮杂芳香烃也可在Cu/BFMO的催化作用下与溴、碘代（杂）芳香烃高效反应。后续他们还将这种Cu催化的C-N键偶联过程拓展至酰胺、芳香胺、非环状的二级脂肪胺等不同类型的含氮亲核试剂，效果十分可观。N₂H₄·H₂O与卤代芳香烃（X = I, Br）混合还可得到相应的芳香肼类产物。

Cu/草酰二胺催化体系下卤代（杂）芳香烃与不同杂原子亲核试剂的碳-杂键偶联（图片来源：参考资料[2]）

Cu/草酰二胺催化体系同样不限于C-N键偶联过程，2016年，马大为教授团队将PMPBO（L21）与CuI结合，可以实现氯代（杂）芳香烃与苯酚类化合物的C-O键偶联。苯酚也可换作醇甚至是无机碱LiOH·H₂O或KOH，后者可用于构建各种结构的苯酚及羟化杂芳香烃。类似此前介绍的Cu/氨基酸催化体系，使用CH₃SO₂Na、PhSO₂Na作为含硫亲核试剂还可设计C-S键偶联反应。

无论是第一代氨基酸配体还是第二代草酰二胺配体，用于Cu催化的碳-杂键偶联反应均具有出色的表现。氨基酸类配体问世较早，目前已在医药研发及生产中得到了切实的应用。例如，2009年，安进（Amgen）公司子公司deCODE发展了一种高效合成白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制剂DG-051（125）的方法，其间涉及利用Cu/N,N-二甲基甘氨酸催化体系完成4-溴氯苯（121）与4-羟基甲氧基苯（122）的C-O键偶联，由此得到二芳香醚123，反应规模高达百公斤量级。DG-051彼时已进入二期临床试验，可用于治疗心肌梗死和中风。

LTA4H抑制剂DG-051的合成（图片来源：参考资料[2]）

意大利葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司的Arianna Ribecai博士团队在合成促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗剂GW876008时需要构建5位吡唑取代的2,3-二氢吡咯并嘧啶结构，可以从相应的碘代二氢吡咯并嘧啶119出发，与吡唑化合物118发生C-N键偶联获得。他们同样借助马大为教授发展的N,N-二甲基甘氨酸配体，在Cu催化剂的作用下能以百公斤量级的中试规模实现两者的交叉偶联，咪唑啉酮结构的N-乙酰基脱保护后进行重结晶提纯，最终产率高达85-90%。

CRF-1拮抗剂GW876008的合成（图片来源：参考资料[2]）

以上内容便是马大为教授在Cu催化碳-杂键偶联反应研究中做出的贡献，该领域的研究也在近二十年时间里得到了突飞猛进的发展。现如今，草酰二胺类配体作为后起之秀已可以在低催化剂负载量的条件下完成氯代芳香烃的偶联反应，具有广阔的应用前景。有人还认为可以在其侧链修饰手性基团，进而发展不对称催化反应，期待这一设想在未来的某一天终将实现。

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参考资料

[1] Lixin Dai, Ullmann Reaction, A Centennial Memory and Recent Renaissance —— Related Formation of Carbon-Heteroatom Bond. Prog. Chem. 2018, 30, 1257.

[2] Qian Cai et al., Ullmann-Ma Reaction: Development, Scope and Applications in Organic Synthesis. Chin. J. Chem. 2020, 38, 879.

[3] Yu Zhang et al., CuI/DMPAO-Catalyzed N-Arylation of Acyclic Secondary Amines. Org. Lett. 2012, 14, 3056.

[4] Xinye Yang et al., Synthesis of Aryl Carbamates via Copper-Catalyzed Coupling of Aryl Halides with Potassium Cyanate. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2443.

[5] Hongfei Yin et al., Assembly of N,N-disubstituted-N’-arylureas via a copper-catalyzed one-pot three-component reaction of aryl bromides, potassium cyanate, and secondary amines. Tetrahedron 2013, 69, 5326.

[6] Wei Zhou et al., CuI/Oxalic Diamide Catalyzed Coupling Reaction of (Hetero)Aryl Chlorides and Amines. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942.

[7] Mengyang Fan et al., Assembly of Primary (Hetero)Arylamines via CuI/Oxalic Diamide-Catalyzed Coupling of Aryl Chlorides and Ammonia. Org. Lett. 2015, 17, 5934.

[8] Jie Gao et al., Discovery of N‑(Naphthalen-1-yl)‑N′‑alkyl Oxalamide Ligands Enables Cu-Catalyzed Aryl Amination with High Turnovers. Org. Lett. 2017, 19, 2809.

[9] Siripuram Vijay Kumar et al., Synthesis of Aryl Hydrazines via CuI/BMPO Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Halides with Hydrazine Hydrate in Water. Chin. J. Chem. 2018, 36, 1003.

[10] Mengyang Fan et al., CuI/Oxalamide Catalyzed Couplings of (Hetero)aryl Chlorides and Phenols for Diaryl Ether Formation. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211.

[11] Shanghua Xia et al., Copper-Catalyzed Hydroxylation of (Hetero)aryl Halides under Mild Conditions. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493.

[12] Arianna Ribecai et al., Identification of a Manufacturing Route of Novel CRF-1 Antagonists Containing a 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Moiety. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 895.

[13] Livia A. Enache et al., Development of a Scalable Synthetic Process for DG-051B, A First-in-Class Inhibitior of LTA4H. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1177.