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特发性炎性肌病(IIMs)是一组异质性的自身炎症性肌病，其共同特征是慢性肌肉炎症、皮疹、内脏器官损伤。该组疾病不包括已明确病原体的感染性肌病，还需排除肌营养不良、代谢性肌病、已明确诊断的结缔组织疾病相伴随的肌肉炎症等。IIMs主要包括以下5种临床亚型：皮肌炎(DM)、多发性肌炎(PM)、包涵体肌炎(IBM)、重叠性肌炎和免疫介导的坏死性肌病(IMNM)。成人患者中以DM、PM和IBM多见，幼年型皮肌炎(JDM)是青少年特发性炎性肌病(JIIMs)患儿中最常见的临床亚型，约占JIIMs患儿人群85%。1975年发布的Bohan和Peter标准(简称B/P标准)已被广泛用于PM和DM的定义及诊断。数十年来，IIMs的分类及诊断标准不断变化更新，尤其近年来，肌炎特异性自身抗体(MSAs)及肌炎相关性自身抗体(MAAs)的发现大大促进了临床血清学的发展，对IIMs病理形态特征的深入认识也更新了相应的组织病理学标准。2017年，欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和美国风湿病学会(ACR)联合提出新的IIMs分类标准并进行验证。文章回顾并评估自1975年B/P标准以来IIMs分类及诊断标准的变迁，重点介绍2017~2018年的最新研究进展。 IIMs分类及诊断标准历史回顾 1 1975年Bohan和Peter标准 1975年，美国学者AnthonyBohan和JamesB.Peter发表了第一个肌病的分类和诊断标准，为IIMs的早期识别及诊断奠定了基础。该标准内容包括四肢近端肌无力、经典皮疹、血清肌酶谱升高、肌电图和组织病理学特异性表现5个方面，将IIMs分为5个亚组：DM、PM、DM/PM合并肿瘤、儿童DM/PM、DM伴器官结缔组织病(重叠综合征)。DM和PM首次通过经典的DM皮疹进行区分，并提出了每个亚型“确诊”、“拟诊”和“可疑”诊断的说明，也提供了相应的排除标准。鉴于其临床实践的可行性及简便性，B/P标准至今仍是临床应用最广泛的DM/PM分类及诊断标准。但B/P标准也存在诸多临床应用局限，例如分类系统较为简单，对经典DM皮疹定义模糊，排除标准描述较为笼统，组织病理学特征不具特异性等，这也限制了该标准在临床中的应用。 2 20世纪90年代IIMs标准的更新与发展 1990年，有研究发现了包括抗解旋酶蛋白(Mi2)抗体、抗信号识别颗粒(SRP)抗体等7种MSAs，且发现每一种抗体都对应着独特的临床特征提出基于MSAs的新型分类方法。作者从临床特征和预后等方面详述了各个亚型，并描述了与间质性肺病(ILD)、发烧、关节炎、机械手、肌炎和抗合成酶自身抗体阳性相关联的“抗合成酶综合征(ASS)”。同年，Dalakas等根据专家意见制定了IIMs诊断标准，包括DM、PM和IBM的组织病理学特征，同时强调了免疫组织化学染色的重要作用。1995年，Tanimoto等基于多中心回顾性研究发表了一项新的9条标准，该标准将患者分为DM/PM，建议增加一项肌炎特异性抗体(抗Jo-1抗体)。1997年，Targoff等提议对B/P标准进行修改以增加原始标准的特异性，同时整合了当时所有已知的MSAs和肌肉核磁共振成像(MRI)表现，表明肌炎相关血清学标志物及肌肉MRI检查作为诊断指标逐渐走向大众视野。 3 欧洲神经肌肉中心发布IIMs标准 2004年，欧洲神经肌肉中心(ENMC)发布IIMs诊断标准，该标准结合MSAs、MRI、免疫组织化学染色、主要组织相容性复合物I(MHCI)和膜攻击复合物(MAC)等诸多方面，将IIMs分为7个亚型：IBM、PM、DM、ADM、无皮损的可疑皮肌炎、非特异性肌炎和IMNM。影像学方面强调若骨骼肌MRI显示弥漫性或局灶性水肿信号，则提示肌肉存在炎症性改变；免疫组织化学染色方面，除MHCI广泛性表达上调外，将MAC沉积于毛细血管壁也作为IIMs的诊断指标之一。该项标准在IIMs分类中加入免疫性坏死性肌病(NAM)(亦称IMNM)，并正式确立IMNM诊断标准，此后，这一新亚型逐渐受到关注。 IIMs分类及诊断标准的最新进展 1 EULAR/ACR标准 1.1 EULAR/ACR标准内容： 自B/P标准发布以来，IIMs的分类和诊断标准不断更新，同时应用于临床实践和研究，但大多数标准基于单中心回顾性研究，无对照组，并没有进行大规模验证，各标准间包含着重叠的临床和病理学特征。2017年10月，EULAR联合ACR合作发布了新的IIMs分类标准，此标准涵盖成人和青少年特发性炎性肌病及其主要亚群(简称EULAR/ACR标准)，并首次进行外部验证。该标准基于全球47个中心的976个IIMs患者和624个非IIMs患者，根据有无肌活检结果制定了两种分类模型，最终分类标准包括16个变量。该标准为每个变量提供详细定义，分配相应的加权分数，根据得分和患疾病概率将患者分类为“确诊”和“拟诊”。在没有肌肉活检的情况下，介于5.5(诊断概率55%)和7.5(诊断概率90%)之间对应“可能的IIMs”，而≥7.5则对应于“确诊IIMs”；有肌肉活检数据的情况下，介于6.7(诊断概率55%)和8.7(诊断概率90%)之间对应“可能的IIMs”，而≥8.7则是“确诊IIMs”。根据分类树，可将诊断为IIMs的患者进一步分为PM、IBM、DM，ADM、JDM或其他青少年肌炎。EULAR/ACR标准提供了患IIMs相应的概率，与之前大多数标准相比，该标准具有很大分类优势，验证结果显示在没有肌活检证据时，EULAR/ACR标准的敏感性和特异性分别为87%和82%；在有肌活检证据时，该标准的敏感性和特异性可达到93%和88%，相较于B/P标准，EULAR/ACR标准的灵敏性和特异性均更高，分类能力更好。 1.2 EULAR/ACR标准的外部验证结果 自EULAR/ACR标准发布至今，来自不同国家的研究团队在不同的患者人群中验证了该标准的适用性。Barsotti等在大型单中心IIMs队列(439名IIM患者)中进行验证，结果表明，与B/P标准(敏感性80.4%)相比，EULAR/ACR标准具有更高的敏感性(87.7%)，对IIMs的主要亚型PM、DM、IBM均显示出很高的特异性(>98%)，不同亚型间敏感性分别为IBM(98%)、DM(90%)、PM(73%)；通过用“吞咽困难或ILD”代替“吞咽困难“变量，可将EULAR/ACR分类标准对IIMs的分类敏感性提高1.3%，EULAR/ACR标准内容更为细化，该标准所包括的分类项目可能会增加将患者分类为IIMs的可能性。同年，Pinto等回顾性分析111名IIMs患者发现EULAR/ACR标准在有和没有肌活检的情况下表现相似，反而B/P标准在肌活检组敏感性更高；就分类具体项目而言，EULAR/ACR标准提出的肌活检分类项目“镶边空泡”是分值最高的，虽具特异性，但在临床实践中相对少见，有待进一步外部验证其有效性；该研究还发现两种标准对多发性肌炎的敏感性均较差。Jinnin等首次在日本队列验证该标准，研究队列包括420例IIMs和402例非IIMs病例，EULAR/ACR标准的敏感性和特异性分别为87.4%和92.4%，B/P标准的敏感性和特异性分别为88.4%和88.3%，新标准在PM/DM的分类中相较以前的标准具有更高的敏感性和特异性，同时也证明了该标准在不同种族之间的适用性。Zhang等首次在中国患者人群中验证EULAR/ACR标准，在212名疑似IIMs住院患者病例队列中同样发现EULAR/ACR标准的敏感性和特异性更高；EULAR/ACR标准的阳性预测值、阴性预测值和正确分类率分别为89.4%、88.9%和89.1%，而B/P标准分别为61.8%、77.9%和67.4%，即使在无法获得肌活检的情况下，EULAR/ACR标准的分类率也较好，新标准显示了将来作为临床分类标准的潜力。总之，就目前来看EULAR/ACR标准对IIMs及其主要亚型的分类表现出良好的适用性。 1.3 EULAR/ACR标准的局限性 该分类标准中的研究人群包括大量非IIMs患者，原始变量93个，充分考虑了与疾病相关的各种候选变量，提供基于网络的计算方法，通过这种量化方法定义明确的研究人群，从而提高IIMs研究的科学性和有效性。但该研究仍然存在诸多局限性：首先纳入的研究人群大多数是白人，仅约10%的病例来自中国，有可能限制该标准在亚洲和非洲人口中的实践，仍需在更多亚裔人群中验证其分类能力；其次，研究人群中IIMs患者的病程在6个月以上，并未考虑对短期IIMs(<6个月)患者进行分类；另外，尽管自1975年发布B/P标准以来发现了多种MSAs，但该分类标准仅包括了抗Jo-1抗体，目前越来越多的研究表明MSAs与IIMs的临床表型、诊断、预后有直接关系，应该纳入更多的MSAs进行验证；此外，该评分系统对临床医生而言相对复杂，可能导致临床实践操作的困难。考虑到该标准的局限性，这些标准在研究和临床试验中目前仅被建议作为分类标准，而没有被建议作为诊断标准。 2 基于MSAs的IIMs分类系统 2018年，Mariampillai等提议基于临床特征及已发现的MSAs开发一种新的分类系统。该项多中心回顾性研究纳入260例成年肌炎患者，根据患者的流行病学、临床表现、血清学和组织形态学等数据将患者分为4个亚组：DM、IBM、IMNM和ASS。具体如下：第一组是IBM人群特征包含男性、白人、老年、严重肢体受累(手指屈肌和股四头肌)和典型的组织学特征(肌肉纤维化)；第二组有较高的肌酸激酶水平、肌肉坏死和抗SRP或抗-3-甲基戊二酷辅酶还原酶(HMGCR)抗体阳性；第三组有DM相关的抗Mi2、抗黑色素瘤分化相关蛋白(MDA5)抗体或抗转录中介因子1-γ(TIFl-γ)抗体阳性；第四组则由与ASS相一致的抗Jo-1或抗PL7抗体患者组成。该研究表明MSAs与肌炎亚型有关，对于IIMs分类至关重要，同时强调肌活检可能不再是诊断的必需项目，ASS是与DM截然不同的疾病实体。这项研究是对EULAR/ACR标准的有力补充。 3 欧洲神经肌肉中心更新JDM标准 2018年，在第239届ENMC研讨会上，全球12个国家的22名专家参与DM临床病理分类研讨，并正式提出IMNM最新分类系统。新分类系统提出MSAs是DM特有的，可用于定义DM的6种不同亚型：①抗TIF1-γDM，②抗NXP2DM，③抗Mi2DM，④抗MDA5DM，⑤抗SAEDM和⑥自身抗体阴性DM。每种DM亚型具有不同的临床特征，每种亚型都有可能具有不同的潜在疾病机制。同时建议ASS是不同于DM的疾病实体，抗HMGCR或抗SRP抗体阳性的患者，即使有经典DM皮疹，也应纳入IMNM。在具有典型临床影像和MSAs的患者可在缺乏肌活检数据的情况下诊断为DM，但如果临床表现不典型或缺乏MSAs者仍需进行肌活检以明确DM诊断。ENMC研讨会提出的分类标准基于MSAs和组织病理学进一步细化DM，有助于临床早期识别及诊断，但尚需要在多中心临床队列中进行验证。 特殊类型IIMs 皮肌炎的一种临床特殊亚型是ADM，通常因“皮疹”作为主诉首诊于皮肤科。ADM指有经典DM皮损，但不存在肌肉受损或仅有轻微肌肉损伤表现，相关检查未提示肌无力及肌酶升高，肌电图和肌活检结果均正常。目前常表述为“临床无肌病性皮肌炎”(CADM)，涵盖ADM和低肌病性DM。CADM指临床表现为经典的DM皮疹或完善活检检查提示明确的肌炎病理特征，在未使用过糖皮质激素类药物治疗前提下，6个月至2年以上未出现有肌肉受损表现。CADM常合并ILD，病程进展快，预后差，且因缺乏肌无力表现，部分CADM患者在皮疹出现时常被误诊为皮肤红斑狼疮或其他结缔组织疾病等，常常延误诊治，因此准确识别CADM对于评估病情及治疗预后非常关键。 1991年Euwer和Sontheimer描述了6例ADM患者，并建议将ADM纳入IIMs的亚型中，ADM逐渐受到关注。2004年，ENMC标准将ADM作为DM的一种亚型。最新EULAR/ACR标准指出有DM皮肤表现(Gottron征、Gottron丘疹和Helio-trope疹)且没有肌肉受累的情况下，可以将患者分类为ADM。但是，在一项最新的单中心回顾性研究中发现，有26%确诊的ADM患者不符合该分类标准。近年来，随着血清学的发展，已发现某些皮肤表型与MSAs明显相关。Mamyrova等分析9例青少年CADM患者发现，相较于JDM，该亚组患者更有可能具有抗p155/140(TIF-1)自身抗体。IIMs现有标准中的大多数尚未特别强调ADM的诊断和分类，已有的关于ADM诊断或分类标准大多尚未经过大规模验证，有必要对现有标准进行重新评估和改进以提高对ADM患者分类标准的敏感性和特异性。 对IIMs的准确分类及诊断是进行有效治疗、预测和预防并发症的关键。鉴于该组疾病潜在的多器官系统受累和各个亚型之间广泛的差异性，使得临床诊断和亚型识别具有挑战性。在经典B/P标准基础上，更新后的EULAR/ACR标准是该领域向前迈出的重要一步，不同的临床表型与特定的肌炎自身抗体相关，MSAs在IIMs的诊断和预后中显示出了重要的作用。 参考文献： [1]Performance of the new EULAR/ACR classification criteria for idiopathic inflammatory myopathies （IIM） in a large monocentric IIM cohort[J] . 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Lundberg Ingrid E,Tj?rnlund Anna,Bottai Matteo,Werth Victoria P,Pilkington Clarissa,de Visser Marianne,Alfredsson Lars,Amato Anthony A,Barohn Richard J,Liang Matthew H,Singh Jasvinder A,Aggarwal Rohit,Arnardottir Snjolaug,Chinoy Hector,Cooper Robert G,Dankó Katalin,Dimachkie Mazen M,Feldman Brian M,Garcia-De La Torre Ignacio,Gordon Patrick,Hayashi Taichi,Katz James D,Kohsaka Hitoshi,Lachenbruch Peter A,Lang Bianca A,Li Yuhui,Oddis Chester V,Olesinska Marzena,Reed Ann M,Rutkowska. Arthritis & rheumatology （Hoboken, N.J.） . 2017 (12) 文献来源： 孙磊,唐雪梅.特发性炎性肌病分类及诊断标准的变迁[J].国际免疫学杂志,2021,44(05):580-584. |
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