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凡是过去，皆为序章。2021年抗栓领域发布了多项重磅研究，这些研究和进展不仅给我们带来了众多启示，也为今后的临床工作提供了重要参考。本文重点介绍了与直接Xa因子抑制剂——利伐沙班相关的研究，一起来看下吧！ 10秒速览  COMPASS亚组系列分析：双通道抗栓方案显著降低慢性SCAD/PAD患者全因/心血管死亡风险，用于中国慢性SCAD/PAD患者安全有效，且降低症状性下肢PAD患者的缺血性事件风险，疗效不受合并使用药物数量、合并症数量和BMI/体重影响。COMPASS抗栓方案的疗效在真实世界ASCVD患者中得到证实 VOYAGER PAD研究及亚组系列分析：双通道抗栓方案用于接收下肢血运重建术的症状性PAD患者具有积极获益，总缺血事件风险降低，且在是否伴有糖尿病、不同性别、不同年龄、是否体弱的患者中，获益一致 COMPASS研究系列 COMPASS是首个在慢性稳定性冠心病（SCAD）和/或外周动脉疾病（PAD）患者中评估利伐沙班单药或联合阿司匹林较阿司匹林单药的疗效与安全性的大型双盲、随机对照研究，将来自33个国家共27395例患者1:1:1随机分为利伐沙班组（5 mg， bid）、阿司匹林组（100 mg/d）和利伐沙班 阿司匹林组（2.5 mg bid 100 mg/d），平均随访为23个月，主要终点为主要心血管事件（MACE；包括心血管死亡、心肌梗死或卒中），主要安全性终点为国际血栓与止血学会（ISTH）标准定义的大出血[1]。 COMPASS死亡获益亚组[2]：双通道抗栓方案显著降低全因死亡和心血管死亡风险，基线风险越高，获益越大 COMPASS死亡获益亚组报告了联合治疗对全因死亡和特定原因死亡的影响。既往定义的高危基线特征为多血管疾病、慢性肾脏病（CKD）、轻中度心衰和糖尿病。结果显示，与阿司匹林组相比，利伐沙班 阿司匹林组的全因死亡风险显著降低18%（P=0.01），心血管（CV）死亡显著降低22%（P=0.02）（图1）。每1000例患者治疗30个月，基线伴0、1、2和3或4项高危特征的患者的死亡数分别降低4.2、4.8、25.0和53.9。  图1 不同治疗组的全因死亡、CV死亡和非CV死亡发生风险 结论：与阿司匹林单药相比，低剂量利伐沙班联合阿司匹林有效降低全因死亡和CV死亡，且随着基线风险增加，死亡获益越大。 COMPASS中国亚组[3]：双通道抗栓方案用于中国慢性SCAD/PAD患者安全有效 COMPASS中国亚组选取中国31个中心的1086例患者（占全球总研究人群的4.0%），分析了利伐沙班 阿司匹林对中国稳定性心血管疾病患者心血管事件二级预防的疗效与安全性。亚组主要疗效终点与主研究一致，主要安全性终点为修改的ISTH标准大出血。 结果显示，利伐沙班 阿司匹林组主要疗效终点年化发生率低于阿司匹林组（1.5%/年vs. 2.5%/年），该结果与COMPASS研究整体人群研究结果一致，因样本量不足，两组间的差异无统计学意义（HR 0.6，95%CI 0.27-1.45，P=0.27）（图2）。另外，利伐沙班 阿司匹林组的主要安全性终点发生率（1.0%/年 vs. 1.2%/年，P>0.05）和临床净获益事件发生率（1.7%/年 vs. 2.7%/年，P=0.27）在数值上低于阿司匹林组。  图2 COMPASS研究中国亚组主要疗效终点事件累积发生率 结论：低剂量利伐沙班联合阿司匹林可安全有效地用于中国慢性SCAD/PAD患者的心血管事件二级预防。 COMPASS LE-PAD亚组[4]：双通道抗栓方案安全有效降低症状性下肢PAD患者的缺血性血管事件风险 COMPASS LE-PAD亚组纳入4129例症状性下肢PAD（LE-PAD）患者，以评估该类患者对低剂量利伐沙班 阿司匹林治疗的反应。主要终点为30个月的MACE、MALE和出血的发生风险。结果显示，与阿司匹林组相比，利伐沙班 阿司匹林组的MACE或MALE风险显著降低31%，且未显著增加致死性或重要器官出血，具有净临床获益（表1）。 表1 利伐沙班 阿司匹林对比阿司匹林 用于症状性LE-PAD患者的疗效和安全性  结论：低剂量利伐沙班联合阿司匹林安全有效降低症状性LE-PAD患者的缺血性血管事件发生风险，具有临床净获益。 COMPASS多药多合并症亚组[5]：双通道抗栓方案的相对疗效、安全性和临床净获益均不受合并使用药物数量或合并症数量的影响，且服药更多，获益更大 该分析评估了利伐沙班 阿司匹林用于接受多种药物治疗的多合并症患者的获益和风险。结果显示，无论使用药物和合并症数量如何，利伐沙班 阿司匹林组患者的MACE事件发生率低于阿司匹林组患者，相对风险降低20%~30%，与COMPASS总体结果一致。安全性和临床净获益也均保持一致（图3）。 另外，合并使用心血管药物数量更多的患者，利伐沙班 阿司匹林组的临床净获益终点的绝对降低幅度更大（>5种心血管药物 vs. 0~2种心血管药物：绝对风险降低1.1% vs. 0.4%；预防一例事件所需治疗患者数【NNT】 91 vs. 250）。与其他合并使用心血管药物数量患者相比，合并使用>5种心血管药物患者，利伐沙班联合阿司匹林双通道抗栓治疗的临床净获益最大，为22%（HR 0.78，95%CI：0.62-0.94，P=0.02）。  图3 不同心血管药物数量和合并症数量患者的抗栓治疗临床结果 结论：低剂量利伐沙班联合阿司匹林的相对疗效、安全性和临床净获益不受心血管药物数量和合并症数量的影响。因此，合并用药多或复杂病史不应阻碍医生和患者增加额外治疗，因为合并心血管药物数量更多者从利伐沙班联合阿司匹林治疗的临床净获益更大。 COMPASS体重亚组[6]：无论BMI或体重如何，双通道抗栓方案的疗效均一致 COMPASS体重亚组评估了利伐沙班 阿司匹林在一系列体重指数（BMI）和体重范围患者中的疗效。总人群中，24%患者的BMI正常（18.5≤BMI<25 kg/m2），44%超重（25≤BMI<30 kg/m2），32%肥胖（BMI≥30 kg/m2）。 结果显示，不同BMI患者中，利伐沙班 阿司匹林在主要终点方面的获益一致（正常：HR 0.73，95%CI 0.58-0.90；超重：HR 0.80，95%CI 0.66-0.96；肥胖：HR 0.71，95%CI 0.57-0.86）。同时，不同体重患者中，利伐沙班 阿司匹林的获益也一致（图4）。另外，无论BMI或体重如何，出血、死亡和净临床获益也均一致。  图4 根据BMI和体重分层的双通道抗栓治疗对主要终点的疗效 结论：无论BMI或体重如何，双通道抗栓方案的疗效均一致，提示在COMPASS研究纳入的体重和BMI范围内无需进行剂量调整。 真实世界研究[7]：ASCVD患者实施COMPASS双通道抗栓方案显著降低心血管死亡和MACE事件风险 本次研究纳入2008~2019年间所有新诊断的ASCVD患者，旨在评估COMPASS抗栓方案在ASCVD患者队列的适用性和潜在结局。主要终点为MACE（包括心血管死亡、心肌梗死【MI】和卒中），次要终点为全因死亡、心血管住院、PAD干预、截肢和所有出血。在364442例患者中，27%符合COMPASS纳入标准（明确符合条件），42%符合纳入标准但同时符合排除标准（排除），31%不符合纳入标准（不符合条件）。 结果显示，如果将利伐沙班（2.5 mg bid）联合阿司匹林（100 mg/d）的COMPASS抗栓方案给予该人群中被认为符合条件的患者，则每10000患者年可能减少87例MACE事件、34例心血管死亡、25例MI、24例卒中和12例截肢。无论总人群还是不同疾病亚组患者，只要符合COMPASS研究纳入标准，使用利伐沙班 阿司匹林治疗均获益大于风险（图5）。  图5 利伐沙班 阿司匹林对比阿司匹林单药的理论上的风险与获益 结论：在真实世界中，大约70%的ASCVD患者符合COMPASS纳入标准，尽管超过一半的患者由于高出血风险或伴随的药物治疗而被排除在外，但COMPASS抗栓方案仍将为这些患者带来临床净获益。 VOYAGER PAD研究系列 VOYAGER PAD总缺血事件亚组[8]：利伐沙班显著降低接受LER的症状性PAD患者的总缺血事件 该研究旨在评估PAD患者LER后的总血管事件负担和低剂量利伐沙班对总事件的疗效。结果显示，在6564例随机分组患者中，共发生了4714例首次和后续血管事件，包括1614例主要终点事件和3100例其他血管事件。利伐沙班显著降低总主要终点事件风险14%（P=0.02）和总血管事件风险14%（P=0.003）（图6）。据估计，每100例患者治疗3年，利伐沙班避免了4.4例主要终点事件和12.5例血管事件。  图6 总主要终点事件和总血管事件风险的平均累积发生率 结论：与阿司匹林单药相比，低剂量利伐沙班联合阿司匹林可降低首次和随后的不良肢体和心血管事件，将所有血管事件纳入考虑时，总获益更大。 VOYAGER PAD糖尿病亚组[9]：利伐沙班用于伴和不伴糖尿病患者的获益一致，不增加ICH和致死性出血风险 VOYAGER PAD糖尿病亚组评估了利伐沙班 阿司匹林在基线伴或不伴糖尿病患者中的疗效和安全性。总人群中，40%合并糖尿病，其中96%为2型糖尿病。结果显示，在总人群中，利伐沙班降低主要终点事件风险的获益在伴和不伴糖尿病患者中一致（非糖尿病患者：HR 0.79，95%CI 0.67-0.93；糖尿病患者：HR 0.94，95%CI 0.79-1.11；P交互作用=0.16）（图7）；在研究期间维持治疗的患者中，利伐沙班降低主要终点事件风险的获益在伴和不伴糖尿病患者中仍然一致（非糖尿病患者：HR 0.68，95%CI 0.56-0.82；糖尿病患者：HR 0.85，95%CI 0.69-1.04；P交互作用=0.12）。  图7 利伐沙班在伴或不伴糖尿病的PAD患者中的主要终点疗效 在糖尿病患者中，利伐沙班较安慰剂显著增加TIMI大出血风险（3.9% vs. 1.2%，P=0.005），主要归因于出血高风险患者（占27%）的TIMI大出血风险（HR 3.53，95%CI 1.15-10.85），但未增加伴和不伴糖尿病患者的ICH或致死性出血风险。 结论：与阿司匹林单药相比，低剂量利伐沙班 阿司匹林在基线伴或不伴糖尿病患者中的疗效一致，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TIMI大出血发生率更高，可能与基线出血风险不同和（或）安慰剂组的糖尿病患者出血率较低有关。 VOYAGER PAD性别亚组[10]：利伐沙班在不同性别患者的疗效和安全性一致 PAD的患病率在女性中较男性相当或更高，本次亚组分析旨在评估利伐沙班 抗血小板治疗在不同性别的PAD患者中的疗效和安全性。总人群中，26%为女性。 结果显示，在总人群中，利伐沙班对主要终点的疗效在不同性别患者中一致（女性：HR 0.97，95%CI 0.77-1.23；男性：HR 0.82，95%CI 0.71-0.94；P交互作用=0.22）（图8）；在研究期间维持治疗的患者中，利伐沙班对主要终点的疗效在不同性别患者中仍然一致（女性：HR 0.80，95%CI 0.60-1.06；男性：HR 0.74，95%CI 0.63-0.87；P交互作用=0.64）。另外，在不同性别的非择期肢体血运重建术患者中，利伐沙班的疗效在也一致。在安全性方面，利伐沙班在不同性别患者中均未增加TIMI大出血以及ICH或致死性出血。  图8 利伐沙班在不同性别PAD患者中的主要终点疗效 结论：低剂量利伐沙班联合阿司匹林用于不同性别的LER后症状性PAD患者的疗效与安全性一致。 VOYAGER PAD高龄亚组[11]：无论年龄如何，双通道抗栓方案均有效降低LER后PAD患者缺血事件风险 该二次分析评估了利伐沙班 阿司匹林在老年患者的疗效和安全性。总人群中，20%的患者≥75岁。结果显示，利伐沙班对不同年龄患者的主要疗效终点（<75岁为HR 0.86，95%CI 0.75-0.98；≥75岁：HR 0.82，95%CI 0.64-1.05；P交互作用=0.83）（图9）和主要安全性终点（<75岁：HR 1.60，95%CI 1.01-2.55；≥75岁：HR 1.11，95%CI 0.55-2.26；P交互作用=0.38）的影响一致。在75岁以上患者中，颅内和致死性出血联合发生率未增加。总的来说，获益（绝对风险降低3.8%，主要终点NNT=26）超过了风险（绝对风险增加0.81%，引起一例TIMI大出血NNH=123）。 图9 利伐沙班在不同年龄PAD患者中的主要终点疗效 结论：无论年龄如何，利伐沙班治疗均具有良好的获益风险特征，即使在75岁以上的PAD患者中也应予以考虑使用。 VOYAGER PAD体弱亚组[12]：无论是否体弱患者，利伐沙班的疗效与安全性一致，在体弱患者中的获益风险比为6:1 VOYAGER PAD体弱亚组评估了利伐沙班 阿司匹林在体弱患者中的疗效和安全性。研究的体弱患者（年龄>75岁、体重≤50 kg和（或）基线eGFR<50 ml/min/1.73m2）占总人群的26%。 结果显示，在总人群中，利伐沙班对主要终点的疗效在体弱和非体弱患者中一致（体弱：HR 0.93，95%CI 0.75-1.15；非体弱：HR 0.83，95%CI 0.72-0.97；P交互作用=0.37）（图10）；在研究期间维持治疗的患者中，利伐沙班对主要终点的疗效在体弱和非体弱患者中仍然一致（体弱：HR 0.76，95%CI 0.59-0.99；非体弱：HR 0.75，95%CI 0.63-0.89；P交互作用=0.93）。 图10 利伐沙班在体弱和非体弱患者中的主要终点疗效 在安全性方面，利伐沙班均未显著增加在研究期间维持治疗的体弱和非体弱患者的TIMI大出血风险。在研究期间维持治疗的体弱患者中，利伐沙班使主要疗效终点事件发生率显著降低2.19/100患者年，非显著性增加TIMI大出血发生率0.64/100患者年，总体而言，利伐沙班在体弱患者中的获益风险比为6:1。 结论：在LER后的症状性PAD患者中，无论年龄多大或是否体弱，均应考虑利伐沙班治疗。 请注意：利伐沙班2.5 mg bid用于外周动脉疾病患者血运重建术后不是利伐沙班在中国获批的适应症，拜耳公司不推荐说明书外用药，本文信息仅供医疗卫生专业人士学术参考。 参考文献 下滑查看
MA-M_RIV-CN-0864-1 |
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