MRD 在肺癌免疫治疗中到底有啥作用？答案就在最新研究进展里！

一

原创 王福栋 肿瘤时间 2022-01-25 20:20

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实体肿瘤患者检出微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）代表癌细胞在体内持续存在，癌症复发风险高。MRD 在多种实体瘤中都具有很好的预后价值。

根据《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》中的描述，肺癌分子残留病变指经过治疗后传统影像学（包含 PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌持续存在和临床进展可能。

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（答案在文中）

01

MRD 相关研究知多少

1.

由中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队及四川大学华西医院刘伦旭教授团队牵头开展的两项关于 ctDNA 在非小细胞肺癌（NSCLC）患者围术期 MRD 检测和预测 NSCLC 患者术后复发中的前瞻性临床研究，这两项前瞻性临床研究证明围术期 ctDNA 可有效检测 MRD 并识别高复发患者，ctDNA-MRD 检测可为肺癌术后治疗决策提供重要参考。

2.

在 NSCLC 中，MRD 不但在围术期患者中有应用，对于晚期病人也有 MRD 可以去检测。

对于晚期病人，目前我们有靶向治疗、免疫治疗等治疗手段。部分患者效果很好，有的患者甚至可以达到完全缓解。根据最新的一个研究数据，如果 PD-L1 高表达大于 50% 的病人，那么有 1/3 的病人，中位生存可以超过 5 年的时间，所以在晚期病人中，同样是有 MRD 存在的。因此，对于完全缓解的患者，也可以尝试去检测 MRD。

3.

2020 年斯坦福大学的一个研究团队在 Clinical Cancer Research 上发表了一篇研究，纳入了 31 名接受 PD-1 治疗的病人，其中他们用 ctDNA 去监测血中 MRD 的情况，平均大概在治疗之后 26 个月的时候，进行一次采血，有的是在治疗后期，有的是在治疗完成后。

结果发现，对于这些 MRD 阳性的病人，4 例患者都出现了复发，而 27 例 MRD 阴性的病人，其中 25 例病人疾病没有进展，控制的非常好，只有 2 例病人出现了复发，这个比例只有 7%。

这个研究发现，对于接受免疫治疗的病人，如果他的疾病的无进展生存可以超过一年，我们可以根据 MRD 的检测，评估这个病人的复发风险:

• 如果 MRD 是阳性，那么多数病人，在后续治疗中会出现疾病的进展；

• 如果 MRD 是阴性，那么这些病人可以继续从免疫治疗中取得获益，达到一个长期生存的目的。

所以说 MRD 对于这些接受免疫治疗并且已经取得很好效果的病人，可以预测他的预后情况。

4.

Checkmate-816 研究结果显示，在术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的 4 倍，意味着患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到 10% 甚至更少。

此外，本研究探索性研究了 ctDNA 清除与病理缓解的相关性。研究中收集基线和纳武利尤单抗联合化疗或化疗治疗 3 个疗程的血液，然后采用 MRD 检测。

结果显示，纳武利尤单抗联合组和化疗组 ctDNA 清除率分别为 56% 和 34%；ctDNA 清除组中，纳武利尤单抗联合组和化疗组 pCR 率分别为 46% 和 13%（未筛选时的 pCR 率分别为 24% 和 2.2%），极大的提高了 pCR 率，而 ctDNA 未清除组中，纳武利尤单抗联合组的 pCR 率为 0。

本研究结果表明，ctDNA 清除率与 pCR 率高度相关，未来或许可用 MRD 预测 pCR 获益人群。

02

MRD 在肺癌免疫治疗中的作用总结

根据上述研究，我们可以看到 MRD 有可能发挥指导免疫治疗的作用。

• 对于一个晚期免疫长获益的病人，我们可以利用 MRD 的技术，来预测这个病人可能出现复发的风险，如果是 MRD 阳性，那么这个病人的复发风险肯定比 MRD 阴性的病人更高；

• 其次，MRD 的检测结果能够提示下一步的治疗，如果这个病人目前有非常大的副反应，通过免疫治疗，已经看到 MRD 是阴性，提示这个病人的复发风险比较低，这个时候可以考虑让病人暂停免疫治疗，但如果这个病人的 MRD 是阳性的结果，那我们的免疫治疗，需要在控制不良反应的基础上，同时综合患者的情况，进行继续的治疗；最后，MRD 的检测还可以辅助影像学对疾病进行监测，可以更加准确的评估疾病的进展情况，指导临床治疗的决策。

03

MRD vs. ctDNA，不要混淆！

MRD 现在有两个翻译名词，一个叫微小残留病灶，另一个叫分子残留病灶。

原因是 MRD 最早的概念来源于血液肿瘤，由于血液肿瘤的治疗效果非常好，所有的肿瘤都杀灭后在血液中只残留了个别癌细胞，所以将其称之为微小残留病灶。

但是在实体瘤中，尽管理论上有很多技术可以找到循环肿瘤细胞，但实际上技术还不成熟，也就是说实体瘤很难在血液中找到癌细胞。但是可以通过血液检测来检测到肿瘤脱离的 DNA，即 ctDNA，因此在实体瘤中被称为分子残留病灶。

所以，需要说明的是，MRD 检测与 ctDNA 检测是两个不同的概念，不能进行混淆：

• 从概念上来讲，在晚期患者中检测到 ctDNA，说明这个患者在影像学上还可以看到肿瘤。而在应用 MRD 概念时，在影像学上是已经看不到肿瘤了，只是在血液中能够检测到分子学的改变。

• 在检测技术方面，ctDNA 检测需要二代测序技术，需要有一定的深度和数量。MRD 检测要求更高，不仅要能检测到 ctDNA，还要检测出 MRD，这个技术跟现在 ctDNA 检测的技术要求是完全不同的。我们现在更看重的是 MRD 阴性的这部分患者。ctDNA 检测阳性的患者预后并不好，需要进行治疗；但是对阴性的患者究竟应该如何处理，是目前面临的非常大的问题，这也是我们要关注 MRD 的原因。

最后，《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》推荐局部晚期 NSCLC 根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。

建议开展基于 MRD 的化放疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案。晚期 NSCLC 系统治疗后完全缓解（CR）患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。建议在 CR 患者中开展基于 MRD 的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益。