【原】【文献快递】联合化疗高级别胶质瘤放化疗失败后贝伐单抗加伊立替康伴或不伴伽玛刀放射外科治疗

ICON伽玛刀 2022-02-01

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《Journal of Neurooncology》杂志 2022年1月 30日在线发表韩国Sungkyunkwan University School of Medicine的Yong-Pyo Lee, Hyun Ae Jung , Min-Sang Lee , 等撰写的《联合化疗高级别胶质瘤放化疗失败后贝伐单抗加伊立替康伴或不伴伽玛刀放射外科治疗。Bevacizumab plus irinotecan with or without gamma knife radiosurgery after failure of concurrent chemo-radiotherapy for high-grade glioma》（doi: 10.1007/s11060-021-03930-4.）。

简介:

同步化疗放疗(CCRT)联合替莫唑胺(TMZ)是治疗高级别胶质瘤的标准一线治疗方法。然而，如果CCRT联合TMZ治疗失败，二线治疗方案的价值有限。贝伐单抗加伊立替康是这类患者唯一可用的治疗选择。尚不明确伽玛刀放射外科治疗(GKS)高级别神经胶质瘤患者的作用。在本研究中，我们评估了贝伐珠单抗加伊立替康伴或不伴GKS治疗初始接受 CCRT联合TMZ治疗后进展的高级别胶质瘤患者的疗效和安全性。

胶质瘤是原发性脑肿瘤的统称，包括星形细胞瘤(多形性胶质母细胞瘤[GBM]、星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤)、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和其他罕见肿瘤。GBM是最常见的原发性脑肿瘤类型，占恶性胶质瘤的60%以上。GBM也是最具进袭性、侵袭性和未分化的脑肿瘤，已被世界卫生组织列为IV级=。对于新诊断的高级别胶质瘤(GBM，间变性星形细胞瘤)患者，目前的治疗标准是手术切除，然后放疗，系统化疗，如替莫唑胺(TMZ)，以及使用TMZ进行额外的维持治疗。然而，尽管采用了这种多面治疗方法，高级别胶质瘤预后较差，中位总体生存期(OS)为15个月，5年和10年生存率分别为5%和3%。大多数患者在40周内发现复发，复发性疾病的治疗选择很少，尤其是在TMZ治疗下复发时。

伊立替康（Irinotecan）是一种拓扑异构酶I抑制剂（a topoisomerase I inhibitor），常用于复发性GBM的单药治疗。但其反应率低于15%。随着我们对高级别胶质瘤分子特征的理解的提高，我们已经尝试了一些新的潜在的治疗靶点。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂，是一种人源化单克隆抗体，可抑制VEGF，已被批准与细胞毒性化疗联合用于各种类型的癌症。基于VEGF在GBM中的高表达及其与疾病预后的关系，一些使用贝伐单抗或伊立替康的研究报告了令人鼓舞的结果。

此外，已在几项研究中报道伽玛刀放射外科(GKS)在治疗复发性恶性胶质瘤中的作用。已有研究发现，GKS单用或联合贝伐单抗治疗复发性和进行性恶性胶质瘤均有益。

在本研究中，我们进行了一项回顾性研究，探讨贝伐珠单抗联合伊立替康联合或不联合GKS治疗复发性高级别胶质瘤的有效性和安全性。

方法:

回顾性收集2015年1月至2020年12月在三星医疗中心（ Samsung Medical Center）接受活检证实的高级别胶质瘤(多形性胶质母细胞瘤(GBM)或间变性星形细胞瘤)患者的临床资料。我们评估了贝伐单抗加伊立替康伴或不伴GKS的总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。

新生长的局限性增强病灶用GKS (瑞典斯德哥尔摩 Elekta AB公司生产的Perfexion，或ICON型Leksell伽玛刀)治疗。对于最大尺寸小于3cm的病灶采用单次GKS，对于较大的病灶首选分割GKS。安装立体定向头架后，得到T1对比增强图像和T2流体衰减反演恢复图像。GammaPlan 用于治疗计规划。在进行GKS时，在T1加权磁共振成像(MRI)图像上将靶体积(TV)定义为对比增强肿瘤，未设置安全边缘扩展，而T1对比增强区域完全包含在处方等剂量范围内。由神经外科专家进行放射外科计划时，包括靶体积勾画描绘、剂量处方和分割方案的选择。

结果:

共有203例患者被诊断为高级别胶质瘤，包括胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤。。图1包括患者选择和治疗流程图。基线患者特征见表1。贝伐单抗联合伊立替康治疗时的中位年龄为54岁(范围:19-76岁)，大多数患者表现出良好的一般表现状态。70.4%的患者被诊断为胶质母细胞瘤，29.5%的患者被诊断为间变性星形细胞瘤。84.2%的患者切除了原发肿瘤。在所有患者中，171例接受减瘤手术，32例只接受了活检。在171名接受减瘤手术的患者中，109例接受了肿瘤全切除术，62例接受了部分切除术。大多数GBM患者接受减瘤手术(91.6%，131/143例患者)。在任何类型的手术后，148例(72.9%)患者接受联合TMZ的CCRT。203例接受贝伐单抗联合伊立替康治疗的患者中，86例(42.3%)接受了GKS治疗。其中，68例(79.0%)在贝伐单抗加伊立替康治疗前接受了GKS治疗，13例(15.1%)在贝伐单抗加伊立替康治疗期间出现病情进展的患者接受居间（intervening）GKS治疗，然后继续接受贝伐单抗加伊立替康治疗，5例(5.8%)在贝伐单抗加伊立替康停止治疗后接受了GKS治疗。

68例在贝伐单抗加伊立替康之前接受GKS治疗的患者的放射外科术参数如下;平均肿瘤总体积为14.9±14.5 cc(范围为1.1 -45.0 cc)，中位剂量为24 Gy(范围为12-35 Gy，1-5次分割)。中位等剂量线为50%，范围为50 - 65%。同时，13例患者接受居间的GKS治疗。平均肿瘤总体积为10.4±7.3 cc(范围为3.6 22.9 cc)，中位剂量为24 Gy(范围为16-32，1-5次分割)。中位等剂量线为50%，范围为50 - 55%。分析O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化和异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变状态。MGMT甲基化阴性组和阳性组比例相似(分别为48.2%和43.8%)，而对于IDH1突变，阴性患者更多(76.8%和15.7%)。

中位总体生存期(OS)为8.73个月(95%可信区间[CI]: 7.27-10.18)，中位无进展生存期（PFS）为4.36个月(95% CI: 3.75-4.97)。68例(33.4%)患者在贝伐单抗加伊立替康治疗前接受了GKS治疗，带来总体生存期(OS)显著延长(10.13个月，95% CI: 8.65-11.60 vs. 8.26个月，95% CI: 7.01-9.51, p = 0.012)。最常见的不良反应是中性粒细胞减少症(36.9%)和血小板减少症(22.6%)。然而，在贝伐单抗联合伊立替康治疗前接受GKS治疗的患者的不良事件发生率与未接受GKS治疗的患者没有差异。