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因现有抗病毒药物会出现耐药性，HBV感染新疗法迫切需要针对病毒生命周期更多步骤开发新药。许多具体不同作用机理的新疗法已在临床前或1-3期临床研究阶段，这些新疗法包括病毒进入抑制剂、沉默RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、衣壳组装调节剂等。
乙肝丙肝丁肝，简介在研新药开发目标，科学家还面临哪些挑战？ 一、现有疗法主要指核苷（酸）类似物 虽然乙肝病毒具有DNA基因组，但它通过RNA中间步骤进行复制。在抗病毒药物压力下，具有复制优势的突变病毒被选择并最终成为主要病毒物种。有几个原因和抗病毒耐药性有关，主要取决于病毒自身的适应能力和抗病毒耐药性效力和遗传屏障。 核苷类似物作为HBV聚合酶的竞争性抑制剂，在临床上，核苷类药物的效力主要反映在它们可以迅速抑制乙肝病毒复制。近几年，研发人员开发的高效抗病毒药物实现了对乙肝病毒的快速和完全抑制，因此几乎没有机会出现耐药病毒，因为诱变是复制依赖性的。
二、HBV和HCV、HDV药物开发目标 乙肝病毒感染开始于含有病毒粒子的rcDNA包膜附着在细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上，包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖5，以及大包膜蛋白 L 的肉豆蔻酰化 N 末端 PreS1 结构域的高亲和力相互作用（也称为大HBsAg）在质膜中具有肝细胞特异性胆汁酸转运蛋白，牛磺胆酸钠协同转运多肽NTCP，由SLC10A1基因编码。 这种相互作用是造成HBV宿主范围狭窄和严格的肝脏趋向性的主要原因，这也阻碍了对早期感染步骤的更好理解。脂肪酰化的 PreS1 衍生的脂肽有效地抑制了这种相互作用，它是一种特定的豆蔻酰化的47个氨基酸肽 Myrcludex B/Bulevirtide（已被美国吉利德科学收入新药管道），并在欧洲三国上市（药品名称：Hepcludex）。它也是被欧盟批准的首款针对丁肝病毒（HDV）的特异性治疗剂。 丁肝病毒是一种很小的RNA病毒，需要乙肝病毒包膜才能够产生具有感染能力的HDV颗粒。因此，慢性丁肝通常仅在与乙肝合并感染下才会发生。根据目前Bulevirtide的研究数据看，它能够抑制乙肝病毒血症，但由于cccDNA持续存在，停用Bulevirtide后反弹也很常见。相较之下，由于丁肝病毒缺乏持久性形式，通过有线疗程治疗就可以大量减少HDV，并最终消除HDV感染。这对于另一种RNA病毒——丙肝病毒（HCV）也是如此，在HCV慢性感染下，通过有限的直接抗病毒药物使用也可以治愈多数HCV患者。
三、在研新药开发目标 小番健康结语：在乙肝新药开发的过程中，非临床工作者和临床工作者都应该知道HBV感染治愈可以定义为多个方面的目标，包括部分治愈、功能性治愈、完全治愈。当候选药物导致HBVDNA维持低水平或检测不到，但乙肝表面抗原（HBsAg）仍为阳性时，在有线疗程后可部分治愈； 功能性治愈HBV，定义为停止治疗后6个月内，除HBVDNA持续检测不到和ALT正常化外，HBsAg消除。完全治愈HBV，定义为从肝细胞中消除cccDNA和整合HBVDNA，目前完全治愈HBV对于科学家来讲是非常具有挑战性的，因为即便是在急性乙肝自然恢复的受试者中，cccDNA也会持续存在。 所以，目前全球乙肝创新疗法的目标是实现更高比例的功能性治愈HBV，并实现有限治疗时间（区别于终身服药）的药物开发策略。
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