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潘文志、周达新、葛均波（复旦大学附属中山医院） 前几日，倍受关注的心房分流器的大型随机对照研究REDUCE LAP-HF II研究结果重磅发布，引起行业关注和热议。心房分流器由于器械研发相对简单，安全性高，应该说是最近几年倍受期待的心衰治疗器械。本研究结果为心衰治疗的理论提供重要的实践参考，本文拟从该研究的结果解读，浅论心衰治疗基本原理。 1 REDUCE LAP-HF II研究结果简介 REDUCE LAP-HF II研究全文结果发表在《柳叶刀》（https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00016-2/fulltext）。研究纳入626名心衰患者最终被随机分为心房分流术或假手术，所有患者LVEF≥40%，并运动后PCWP≥ 25mmHg。在6个国家（包括日本），89个中心进行。年龄中位数72岁（IQR 66-77），62%为女性，大多数患者为NYHA III级。总体上，该研究为多中心随机对照研究，设立假手术组，设计严谨，数据分析规范，研究结论可靠。主要终点显示：在12个月时，试验组和假手术组之间的心血管死亡或中风累积率没有显著差异（均为1%）。在24个月时，心力衰竭事件的累积发生率没有差异，对各个终点的分析显示，各组之间没有显著差异。堪萨斯城心肌病问卷评分的变化在各组之间没有差异。然而，在亚组分析时，发现男性、肺动脉收缩压力>70mmHg、右心房容积指数>29·7 mL/m²者，分流器反而增加不良心衰事件发作。根据这一发现，进行进一步事后分析发现，运动峰值肺血管阻力（PVR）小于1.74 wood单位亚组（n=382）与PVR大于1.74 wood单位亚组（n=188）比，可受益于心房分流手术，表现为心力衰竭事件更少（HR 1.28，p=0.032；）0.71[95%可信区间0.42-1.20]；安慰剂校正的KCCQ改善得分更高。具体总结为，在REDUCE LAP-HF II中，经运动证实肺血管阻力正常的患者（占60%患者），其临床获益的可能性明显高于假对照组。在该亚组中，接受分流器治疗的患者每年发生0.12次心力衰竭事件，而假手术组为0.22次。（具有统计学意义）。  图1 ISAD分流装置 2 心衰治疗的能量靶点 笔者认为，虽然目前心衰治疗已经有很多手段，且还有很多正在发展多种方法，但从机械能量的角度分析，目前心衰治疗可归纳为四个靶点： ①降低心脏负荷。心脏是个做功的器官，机体供应给心脏能量用于两个方面，一方面是用于心脏自身做功，另一方面用于心脏的再生修复。减少心脏负荷，可以使得心脏得到休息，省出的能量用于心脏再生修复，从而逆转心衰。如瓣膜手术，室缺、PDA封堵等。另外，临床药物治疗如倍他阻滞剂、ACEI起作用，主要机制之一就是降低心脏负荷。 ②提高心脏做功效率。如CRT（心脏再同步化）治疗，改善心脏收缩的协调性，提高心脏搏出效率。又如，心衰患者室早或者房颤的射频消融，也是通过提高心脏做功效率来起作用。此外，心室辅助装置，也可以看做外源性提高心脏的做工效率。提高心脏做功效率，从本质上还是使得心脏有更多多余能量用于自我再生和修复，从而逆转心衰发展。 ③促进心脏修复再生。心衰发展时，大量心肌细胞死亡，使得心脏功能下降。通过细胞生物学（例如干细胞），促进心肌细胞的修复、再生，肯定是心衰治疗的重要靶点。 ④预防心脏负荷的波动。心脏负荷的突然增加，如心律失常事件、应激事件、水钠出溜突然增加等，会使得心脏负荷突然增加，心脏储备能量瞬时耗竭，心肌短时间内无法再生修复，引起急性的心衰发作甚至泵衰竭死亡。这方面也可能是心衰治疗的靶点，如目前在开发的心衰监测装备。总体而言，心房分流器可以通过上述的第一和第四个机制来起作用。毫无疑问，心房分流器可以减低心脏的负荷，而在心脏负荷突然增加时，可以通过短时的分流，缓和心脏负荷的波动。 3 Frank-Starling定律与心衰 在心衰相关的物理定律中，以Frank-Starling定律和Lapace定律尤为重要。Frank-Starling定律: 收缩力的增加与舒张期心肌纤维的拉伸程度成正比，也就是和心室舒张末期压力成正比（图1）。舒张期心室充盈，肌节伸长，长度增加。伸长的心肌纤维使负荷增加导致心肌收缩力增加。这种增加是由于肌球蛋白和肌动蛋白交联数量增加所致。  图2 Frank-Starling定律 该定律使得心衰患者，在心室舒张末压太低时，心脏的射血功能会严重下降，造成机体低灌注，引起低血压、肾衰竭等不良事件。这就是为什么功能性二尖瓣反流患者介入术后（如MitraClip）会反而出现射血分数降低和低血压，而心房分流术后也可能会出现低血压和低灌注。心房分流术，在一方面可以降低心脏负荷而改善心衰，但另一方面则可能由于Frank-Starling定律导致低灌注，其具体临床效果要看两者之间的权衡。在REDUCE LAP-HF II研究中，分流术对HFmrEF亚组与HFpEF亚组比，似乎效果更差（HR 1.39，区间0.93-2.09），说明Frank-Starling定律在分流术中是需要考虑的问题。 4 左右心排量之间平衡与心衰 左右心排量之间平衡及相互作用是心脏血流动力学中很有意思的问题。严重肺动脉狭窄球囊扩张术后、或者经导管肺动脉瓣置换术后，由于右心排量突然增加，会导致左心室、肺水肿，而二尖瓣狭窄患者，出现肺动脉高压、三尖瓣反流后，会出现心衰症状改善，其本质是左右心排量之间平衡。根据此理论，心衰合并肺动脉高压患者进行靶向药物治疗扩张肺血管是无益，而临床试验验证，这些患者非但靶向药物无效，还引起不良事件增多。心房分流术虽然可以减少心脏负荷，但是却可以增加肺循环血流量、增加肺动脉高压，加重右心的损耗，这是其第二个负向血流动力学效应。在REDUCE LAP-HF II亚组分析中，肺血管阻力正常的患者（占60%患者），其临床获益的可能性明显高于假对照组。这一结果完全是符合心脏血流动力学的效应，是可以解释的。心房分流术，本身可导致右心容量负荷的增加，如果患者肺血管阻力异常，势必导致压力负荷的增加，在双层负荷的作用下，右心系统损害严重，导致右心向左心的供血减少，从而影响左心功能，加重整体心衰状态。而对于肺血管阻力正常者，压力负荷增加不明显，分流器只导致容量负荷增加，而右心系统对容量负荷的耐受性较好，因此这负面效应不明显，故分流器整体上可以表现正面的效应。 结语 REDUCE LAP-HF II研究是个设计严谨、结果可信的研究，其研究显示心房分流术对整体心衰人群可能无益，但对于射血分数正常的、肺血管阻力正常亚组，依然可能是个有效方法，但这需要更严谨大型研究的证实。   CCI心血管医生创新俱乐部 |
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