Cell | 镁离子通过LFA-1调控CD8+T细胞功能

镁离子摄取异常与多种疾病相关，包括病菌感染和肿瘤【1,2】。但是，关于镁离子对免疫系统的影响还知之甚少。仅有的报道包括以下两个方面：给小鼠喂养贫铁饮食后，一是小鼠恶性肿瘤转移情况恶化【3】，二是T细胞活性削弱，不足以完全抵御流感病毒【4】。CD8⁺T细胞是获得性免疫系统的重要组成成分，在识别清除感染细胞和肿瘤细胞上具有至关重要的作用。效应-记忆性CD8⁺T细胞在外周行使免疫监控的功能，需要时刻感应和适应外界变化，包括外界营养、矿物质和氧含量等因素【5，6】。但是，CD8⁺T细胞如何感应镁离子水平，而镁离子水平变化如何影响T细胞功能等问题仍旧不得而知。

近日，来自瑞士巴塞尔大学Christoph Hess 研究组在Cell上发表题为Magnesium sensing via LFA-1 regulates CD8⁺ T cell-effector function的文章，发现T细胞共刺激分子LFA-1可以与胞外镁离子结合，在生理和免疫治疗过程中调控CD8⁺T细胞等功能。

首先，作者研究镁离子如何影响记忆性T细胞的功能。作者采用完全培养基和贫镁培养基两组培养基培养人类细胞，并通过分析两组细胞代谢组学的异同发现，贫镁培养基中记忆性CD8⁺T细胞的糖酵解明显减弱；而重新加入镁离子后糖酵解水平迅速恢复。这也暗示，在T细胞表面含有能迅速对镁离子产生响应的配基。作者将代谢组学结果通过数据库分析，猜测CD11a是可能的候选分子之一。CD11a可以与CD18结合形成I型白细胞功能相关抗原（leukocyte function-associated antigen 1，简称LFA-1）【7】，LFA-1也可以作为整合素参与T细胞活化。TCR刺激下，镁离子分别与CD18和CD11a相结合，LFA-1构象发生变化。随后，T细胞活化，并诱导一系列信号传导，包括FAK和ERK1/2磷酸化，营养物质吸收，TNF分泌以及CD107a和CD69表达。上述结果说明，镁离子是调控CD8⁺T细胞活化的重要因素。

另外，作者在肿瘤特异性T细胞系上表达LFA-1，确定“镁离子-LFA-1”信号可以诱导T细胞形成免疫突触，用以清除肿瘤细胞。与此同时，作者通过LFA-1缺失小鼠进一步确定，镁离子可以通过LFA-1调控细胞毒性T细胞的活性以及免疫突触的形成。再通过体内杀伤实验确定，喂养贫镁食物的小鼠，清除李斯特菌水平要明显低于喂养正常食物小鼠，这说明镁离子同样可以影响T细胞的抗菌和抗肿瘤水平。

接下来，作者研究镁离子在抗肿瘤免疫中的具体作用。作者在小鼠MC38肿瘤病灶处注射镁离子，发现与对照组相比，注射镁离子的小鼠肿瘤病灶处募集CD8⁺T细胞水平显著增加，增殖加强，分泌杀伤因子的水平明显增多，PD-1等分子活化程度也加强，而其它类型的细胞水平却变化不大。随后，作者在小鼠肿瘤病灶处同时注射镁离子和PD-1抗体，发现二者均可以有效控制肿瘤生长。这些结果都说明，镁离子可以有效促进CD8⁺T细胞抗肿瘤水平。

最后，作者研究镁离子所促进等抗肿瘤作用是否具有临床转化价值。作者发现靶向CD3，治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的单抗药物倍利妥（Blinatumomab），其疗效与镁离子水平呈现正相关。另外，在镁离子缺失环境下，靶向CD19的CAR T细胞杀伤肿瘤细胞水平明显降低，而在镁离子富集的环境下，肿瘤排斥反应以及干预后生存率均有所改善。作者还通过招募100位罹患B细胞白血病、并进行CAR T疗法治疗的患者进一步确定，血清中镁离子含量较低的患者疗效和生存率较镁离子水平正常的患者差和低。67位罹患肺癌的患者研究也得到类似结论。

综上所述，作者发现，镁离子可以诱导CD8⁺T细胞膜上LFA-1构象变化，从而激活其细胞毒性，促进CD8⁺T细胞抵御病毒感染、杀伤肿瘤细胞等功能。在临床上，肿瘤病人血清中的镁离子水平也与疗效和生存率相关。

原文链接：

https:///10.1016/j.cell.2021.12.039

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参考文献

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3. Nasulewicz, A., Wietrzyk, J., Wolf, F.I., Dzimira, S., Madej, J., Maier, J.A., Rayssiguier, Y., Mazur, A., and Opolski, A. (2004). Magnesium deficiency in- hibits primary tumor growth but favors metastasis in mice. Biochim. Biophys. Acta 1739, 26–32.

4. Kanellopoulou, C., George, A.B., Masutani, E., Cannons, J.L., Ravell, J.C., Ya- mamoto, T.N., Smelkinson, M.G., Jiang, P.D., Matsuda-Lennikov, M., Reilley, J., et al. (2019). Mg2+ regulation of kinase signaling and immune function. J. Exp. Med. 216, 1828–1842.

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