本文入选我刊2021年优秀原创论著 引用本文： 田园, 王强, 王军, 等. 新辅助同步放化疗联合手术对比直接手术治疗Siewert Ⅱ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌随机对照试验的远期预后分析 [J] . 中华胃肠外科杂志,2021,24 (02): 128-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201019-00565 作者：田园 王强 王军 乔学英 张钧 林叶成 李勇 范立侨 杨沛刚 赵群 作者单位：河北医科大学第四医院
摘要 目的
探讨新辅助同步放化疗（nCRT）在治疗SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌（AEG）中的有效性、安全性及预后。 方法 本研究为随机对照临床研究（Clinical Trials注册号为NCT01962246）。纳入2012年2月至2016年6月期间，于河北医科大学第四医院外三科接受治疗的AEG患者，所有患者术前均经胃镜、CT等检查确定为Ⅱ型或Ⅲ型AEG且为进展期胃癌（T2~4N0~3M0或T1N1~3M0），病变纵轴长径≤8 cm，未接受抗肿瘤治疗且无化疗及手术禁忌；排除伴随有肝肾、心血管系统等重要脏器严重疾病，对卡培他滨或奥沙利铂药物及其辅料过敏，接受过任何形式的化疗或者其他研究药物，妊娠或哺乳期妇女，伴有致口服卡培他滨有困难的疾病以及合并其他肿瘤的患者。通过样本量估算，共纳入150例AEG患者，采用随机数字表法，将入组患者分为nCRT组和直接手术组各75例。nCRT组术前接受XELOX方案（卡培他滨 奥沙利铂）进行化疗，同期进行放疗（45 Gy，25次，1.8 Gy/d，5次/周）。以实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）及CT测量肿瘤体积减少率分别对nCRT组进行临床疗效评判。直接手术组完善术前检查后、nCRT组于nCRT结束后8~10周后行手术治疗，先行腹腔镜探查，如腹腔脱落细胞学阴性或无腹腔种植转移，则行开腹手术，根据日本《胃癌处理规约》行经腹根治性全胃切除术联合胃周淋巴结清扫。主要观察指标为两组患者的3年总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）；次要观察指标为R0切除率、围手术期化疗的毒性分析和手术相关并发症发生情况。随访截止2019年12月31日，收集两组术后复发转移及生存时间，分析各项指标及相互间关系。 结果 剔除临床资料不完整、患者或家属要求撤回知情同意书以及未按方案进行治疗者后，最终nCRT组63例、直接手术组69例被纳入本研究，两组一般临床特征的比较差异无统计学意义（均P>0.05）。63例nCRT组患者治疗后进行RECIST1.1评价，影像学评估有效率为42.9%（27/63），疾病稳定率为98.4%（62/63）；CT测量nCRT前后肿瘤体积分别为（58.8±24.4）cm3和（46.6±25.7）cm3，CT测量肿瘤体积减小有效率为47.6%（30/63）。nCRT组中性粒细胞数减少[65.1%（41/63）比40.6%（28/69），χ2=7.923，P=0.005]、恶心[81.0%（51/63）比56.5%（39/69），χ2=9.060，P=0.003]和乏力[74.6%（47/63）比42.0%（29/69），χ2=14.306，P=0.001]的发生率均高于直接手术组。放射性胃炎/食管炎、放射性肺炎是nCRT组特有的不良反应，发生率分别为52.4%（33/63）和15.9%（10/63）。63例nCRT组患者肿瘤退缩分级为：0级11例（17.5%），1级20例（31.7%），2级28例（44.4%），3级5例（7.9%）；17.5%（11/63）的患者获得病理完全缓解。96.8%（61/63）的nCRT组患者达到R0切除，高于直接手术组（87.0%，60/69），差异有统计学意义（χ2=4.199，P=0.040）。nCRT组与直接手术组每例患者标本淋巴结检出分别为（27.6±12.4）枚和（26.8±14.6）枚，差异无统计学意义（t=-0.015，P=0.976），术后病理淋巴结转移率和淋巴结阳性率分别为44.4%（28/63）比76.8%（53/69），4.0%（70/1 739）比21.9%（404/1 847），差异均有统计学意义（χ2=14.552，P<0.001；χ2=248.736，P<0.001）。中位随访52（27~77）个月，nCRT组与直接手术组3年DFS分别为52.4%与39.1%（P=0.049），3年OS分别为63.4%与52.2%（P=0.019），差异均有统计学意义。根据CT测量肿瘤体积减少率是否≥12.5%，将63例nCRT组患者分为有效组（30例）与无效组（33例），两组3年DFS分别为56.6%与45.5%（P=0.098），3年OS为73.3%与51.5%，差异有统计学意义（P=0.038）。肿瘤退缩分级为0级、1级、 2级及3级患者的3年DFS分别为81.8%、70.0%、44.4%和20.0%（P=0.024）；3年OS分别为81.8%、75.0%、48.1%和40.0%（P=0.048），差异均有统计学意义。 结论 nCRT联合手术治疗改善了SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者的治疗效果，患者远期预后良好。
进展期食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的围手术期治疗、尤其是新辅助同步放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）正逐渐被越来越多的临床医生接受并尝试[1,2,3,4,5]。CROSS研究虽然里程碑式地证明了其疗效，但仍有在部位上与食管癌、在病理类型上与鳞癌混在一起研究等诸多不足[6]。河北医科大学第四医院通过前期大量的工作积累，陆续开展了进展期胃癌两药、三药围手术期化疗的临床研究，结果均显示，局部进展期AEG患者接受新辅助化疗，不论从R0切除率还是远期生存方面，均较直接手术的患者获益[7,8,9]。在此基础上，我们结合解剖、病理生理等特点，希望寻求一种更加高效安全的治疗方案、如术前nCRT，以更好的降低局部复发率、延长患者生存。Siewert分型是国际上针对AEG应用较为普遍的分型方法，Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG患者在遵循指南类型、手术入路、淋巴结清扫和围手术期治疗方法选择等方面还均存在争议。本中心针对SiewertⅡ、Ⅲ型进展期AEG患者新辅助同步化放疗研究（NCT01962246）的中期结果，显示出满意的R0切除率和安全性[10]。本文将临床降期、病理缓解和围手术期并发症等与远期局部复发和患者预后之间的关系做进一步探讨，为理性、客观认识AEG术前放化疗的价值提供依据。本研究为前瞻性随机对照临床研究。病例入组和排除标准见表1。根据入组和排除标准，纳入2012年2月至2016年6月期间，于河北医科大学第四医院外三科接受治疗的AEG患者，采用随机数字表法，将入组患者分为nCRT组和直接手术组。所有患者均签署知情同意书，经河北医科大学第四医院伦理委员会批准（审批号：2012017），Clinical Trials注册号为NCT01962246。
二、治疗方案 术前接受XELOX方案进行化疗：卡培他滨1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1~14天；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天，21 d为1个周期；术前进行2个周期化疗。术后进行6个周期XELOX方案化疗。患者取仰卧位，体膜固定，饮水800~1 000 ml充盈胃腔，行增强CT扫描定位，根据定位CT以厚度>5 mm的管壁勾画GTV-t，并参照上消化道钡餐造影、内镜和MRI等结果综合确定；上沿食管方向外扩2.0 cm下沿胃体方向外扩1.5~2.0 cm，轴向外扩0.8 cm为CTV-t；CTV-nd依据CT或MRI等影像学检查结果进行勾画；CTV-nd包括CTV-nd和转移淋巴结受累区域；将CTV-t与CTV-nd融合为CTV，外扩0.8~1.0 cm定义为PTV。调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）剂量为45 Gy分25次，1.8 Gy/d，5次/周。疗效评价于nCRT后6周进行，均按照世界卫生组织推荐的实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[13]判定：完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），疾病进展（progressive disease，PD）。TNM分期按AJCC第7版[14]进行分期。化疗后CT测量肿瘤体积减少率=（化疗前肿瘤体积-化疗后肿瘤体积）/化疗前肿瘤体积×100%，CT测量肿瘤体积减少率≥12.5%提示新辅助治疗有效[15]。直接手术组完善术前检查后、nCRT组于nCRT结束后8~10周后行手术治疗，常规予以气管插管全身麻醉。先行腹腔镜探查，了解肿瘤大小、位置及腹腔脏器和腹膜转移等情况；如腹腔脱落细胞学阴性或无腹腔种植转移，则明确可施行胃癌根治术后，行开腹手术，根据日本《胃癌处理规约》行经腹根治性全胃切除术联合胃周淋巴结清扫[16]。采用食管空肠Roux-en-Y吻合。针对于术前nCRT组患者，术后均行精准营养疗法，按照间接测热法确定的每日能量消耗提供术后精准营养治疗，共6 d[17]。病理检查的报告描述至少应包括肿瘤大小，浸润深度，淋巴结转移数，切除标本上下切缘及环周切缘是否有瘤细胞浸润，HER-2表达情况以及肿瘤退缩分级。肿瘤退缩分级根据2014年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[18]：0级（病理完全缓解，pathologic complete response，pCR），无癌细胞；1级（部分缓解），单个或小灶癌细胞残留；2级（疗效小），残留癌灶伴纤维增生；3级（疗效差），疗效微小或无疗效，广泛残余癌细胞。0级 1级定义为病理总缓解。主要观察指标为两组患者的3年总体生存率（overall survival，OS）和无病生存率（disease free survival，DFS）。次要观察指标为R0切除率及围手术期治疗的安全性评价。其中安全性评价包括：（1）根据美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC，version 3.0）[19]对围手术期化疗患者进行毒性分析的评价；（2）并发症发生情况的评价，包括切口感染、吻合口出血、吻合口漏、腹腔感染、肠梗阻、胸腔积液和肺感染等，术后并发症分级参照Clavien-Dindo标准[20]。在治疗完成后第1年，每3个月复查1次，第2、3年每6个月复查1次，第4、5年每1年复查1次，期间如果有特殊不适随时复诊。常规复查内容为血常规、生化全项、肿瘤标记物、全腹CT，术后1年复查胃镜。严格记录复发转移部位及时间，定期电话随访生活治疗及生存情况。随访截止2019年12月31日。本研究旨在证实nCRT组的DFS优于直接手术组，假定α=0.05，β=0.1，样本数估计为135人。考虑10%的排除率，共需纳入150例受试者以达到80%的检定力。采用SPSS19.0软件和GraphPad Prism v7对数据进行分析，计数资料用例（%）表示，两组间比较采用χ2检验，正态分布的计量资料用 ±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用M（范围）表示，两组间比较采用Mann Whitney-U检验。采用Kaplan-Meier法计算生存曲线，采用Log-rank检验（双边检验）进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。自2012年2月至2016年6月共纳入150例患者，入组流程见图1。剔除18例患者，最终纳入nCRT组63例，直接手术组69例；食管空肠Roux-en-Y吻合126例，空肠造口术2例，单纯腹腔镜探查术4例。一般临床特征的比较差异无统计学意义（均P>0.05），见表2。
图1 本研究食管胃结合部腺癌（AEG）患者入组流图
二、影像学疗效评价 63例nCRT组患者治疗后进行RECIST1.1评价，CR 0例，PR 27例，SD 35例，PD 1例，影像评估有效率（CR PR）为42.9%（27/63），疾病稳定率（CR PR SD）为98.4%（62/63）。CT测量nCRT前肿瘤体积为（58.8±24.4）cm3，nCRT后肿瘤体积为（46.6±25.7）cm3，CT测量肿瘤体积减小有效率为47.6%（30/63）。两组的血液系统不良反应主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和肝功能异常，其中nCRT组中性粒细胞数减少的总发生率高于直接手术组，差异有统计学意义（P=0.005）；非血液系统不良反应主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、手足综合征及乏力，程度以1~2级为主，其中nCRT组恶心和乏力的总发生率均高于直接手术组，差异均有统计学意义（P=0.003，P=0.001）。除放射相关不良反应外，两组血液系统及非血液系统的3级不良反应发生率均较低，差异不具有统计学意义（均P>0.05）。放射性胃炎/食管炎、放射性肺炎是nCRT组特有的不良反应，总发生率分别为52.4%和15.9%，程度以1~2级为主。见表3。
nCRT组胸腔积液和肺感染的发生率均高于直接手术组，差异均有统计学意义（P=0.008，P=0.010），两组手术切口感染、吻合口出血、吻合口漏、腹腔感染和肠梗阻的发生率均不高，差异无统计学意义（均P>0.05）。见表4。
63例nCRT组患者肿瘤退缩分级为：0级11例（17.5%），1级20例（31.7%），2级28例（44.4%），3级5例（7.9%）；pCR率为17.5%（11/63），病理总缓解率（0级 1级）为49.2%（31/63）。96.8%（61/63）的nCRT组患者达到R0切除，高于直接手术组（87.0%，60/69），差异有统计学意义（χ2=4.199，P=0.040）。nCRT组与直接手术组每例患者标本淋巴结检出分别为（27.6±12.4）枚和（26.8±14.6）枚，差异无统计学意义（t=-0.015，P=0.976），术后病理淋巴结转移率和淋巴结阳性率分别为44.4%（28/63）比76.8%（53/69），4.0%（70/1 739）比21.9%（404/1 847），差异均有统计学意义（χ2=14.552，P<0.001；χ2=248.736，P<0.001）。全组患者均获随访，中位随访时间为52（27~77）个月，nCRT组与直接手术组的中位DFS分别为31与24个月，3年DFS分别为52.4%与39.1%（P=0.049）；两组中位OS分别为39与30个月，3年OS分别为63.4%与52.2%（P=0.019），差异均有统计学意义，见图2和图3。其中术前nCRT组27例复发转移患者中，局部复发9例，远处转移26例，其中5例患者出现两处或两处以上复发转移；直接手术组39例复发转移患者中，局部复发19例，远处转移28例，其中7例患者出现两处或两处以上复发转移，见表5。
图2 新辅助同步放化疗组（nCRT）与直接手术组食管胃结合部腺癌患者无病生存曲线的比较 
图3 新辅助同步放化疗组（nCRT）与直接手术组食管胃结合部腺癌患者总体生存曲线的比较 
分析nCRT临床疗效与预后关系，根据CT测量肿瘤体积减少率是否≥12.5%，将63例nCRT组患者分为有效组（30例）与无效组（33例），两组中位DFS分别为53与31个月，3年DFS分别为56.6%与45.5%（P=0.098）；两组患者的中位OS分别为62与34个月，3年OS为73.3%与51.5%，差异有统计学意义（P=0.038），见图4和图5。分析nCRT后肿瘤退缩分级与预后的关系，0级、1级、2级与3级患者的3年DFS分别为81.8%、70.0%、44.4%与20.0%（P=0.024），3年OS分别为81.8%、75.0%、48.1%与40.0%（P=0.048），差异均有统计学意义，见图6和图7。 
图4 临床疗效有效组与无效组食管胃结合部腺癌患者的无病生存曲线的比较 
图5 临床疗效有效组与无效组食管胃结合部腺癌患者的总体生存曲线
图6 不同病理退缩分级的食管胃结合部腺癌患者的无病生存曲线的比较
图7 不同病理退缩分级的食管胃结合部腺癌患者的总体生存曲线的比较 受脏器充盈程度及测量者选择最长径方法不同的影响，目前对于进展期胃癌的临床分期以及新辅助治疗后的疗效评价，常用的临床TNM分期以及RECIST分期等疗效评价手段都存在一定局限性。本中心选用新辅助治疗后CT测量体积减小率作为疗效判定指标；评定nCRT的有效率为47.6%，与病理有效率49.2%相比更为接近，以体积的测量、腹腔镜探查、胃镜描述以及病理HER-2结果对临床分期以及评价疗效的方法加以补充，可以更好地指导治疗、判断预后[15,21]。关于AEG术前放疗靶区勾画、照射剂量和照射范围等均存在较大差异[22,23,24]。EORTC研究对AEG术前放疗靶区勾画进行了详细的阐述，但其推荐的高危淋巴结预防照射区域与NCCN指南亦存在一定的差异；该研究中CT模拟定位时均采用水充盈法，主要以强化CT图像显示的病变部位增厚作为依据，参考上消化道造影和胃镜检查结果。经多种影像证实的个体化放疗可以实现较好的pCR率，有效降低淋巴结转移率，实现降期，增加R0切除率，并降低急性放射性炎性反应的发生。在降期方面，临床降期中胃癌判定为临床完全缓解是相对困难的，回顾pCR患者的术前检查，胃镜中存在瘢痕形成或黏膜纠集、甚至溃疡形成等描述，CT中均仍有胃壁增厚或强化增厚等表现，故pCR仍是胃癌新辅助治疗效果判定的重要标准，本研究显示，AEG行nCRT确实可以一定程度上提高pCR率；同时发现，治疗后CT测量肿瘤体积疗效评价有效及pCR均能减低患者的复发转移、延长生存时间。然而，化疗药物以及放疗剂量的选择并非影响pCR率的唯一因素[25]。欧洲一项关于AEG接受nCRT后手术间隔时间对pCR率及手术相关安全性的研究显示，3 091例患者中有906例（29%）患者获得pCR，pCR率主要与病理类型、手术和nCRT间隔时间长短以及cT分期有关；该研究发现，腺癌、手术和nCRT间隔时间>13周、cT分期较早的患者更容易出现高pCR率；然而同时发现，间隔时间在10~12周和15周以上组的患者30 d或住院病死率显著增高，在该研究中，AEG患者手术与nCRT间隔时间6~9周的术后pCR率为15%~17%，与本研究结果相近[26]。可见，随着放化疗后等待时间的延长，放化疗的效果获得进一步提升；然而，放化疗后可以导致照射区域器官纤维化，等待时间越长、周围组织纤维化越重，手术难度及时间都会得到一定程度的增加，从而影响手术质量。安全性方面，放射性炎性反应是影响术后恢复的主要因素，结果中显示，nCRT组患者的术后肺部感染和胸腔积液的发生仍主要考虑为术前放疗所致，故nCRT患者，术前应充分评估患者的肺功能及呼吸系统相关情况，术后应早期对肺部进行相关检查，以期早发现、早治疗。围手术期做好精准的营养治疗，对有效减少新辅助治疗后患者的术后并发症有更好的改善作用[17]。基于食管腺癌nCRT成功的经验，AEG接受nCRT的临床研究也层出不穷[17,18,19,27]。CROSS和POET试验均证实了nCRT对AEG的患者控制复发转移和改善生存及生活质量的作用[2,6,28,29]。从本研究中的结果中不难发现，nCRT后局部复发的比率明显降低，其多归功于局部放疗的剂量及模式的加入，而局部的复发也多是胃癌或AEG最常见出现复发转移的部位，故有效控制复发转移可能会更好的提高患者的生存期。同时分层分析发现应用CT测量肿瘤体积减少率和NCCN病理退缩分级是判断nCRT患者的预后的有效指标，在临床实践中可进行推广。总之，本研究结果显示，nCRT对局部进展期SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者的治疗有效且相对安全，可作为一种标准的治疗模式进一步推广。同时，未来如何进一步严格筛选患者，明确生物学标记物等特征，完善临床分期以及新辅助治疗效果评价标准，平衡放化疗效果与手术切除质量的关系，优化进展期AEG患者围手术期治疗策略，理性、客观地认识进展期AEG患者术前放化疗的价值，为AEG患者提供科学有效的个体化治疗方案，是我们继续努力的目标。参考文献(略)
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