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编者按：食管胃结合部腺癌发病率不断增高，其手术治疗及围手术期化疗的相关研究也逐渐被大家重视。以在线形式举行的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有两项围手术期FLOT方案联合靶向药物治疗食管胃结合部腺癌的Ⅱ期研究结果公布，为后续Ⅲ期研究的开展奠定了基础。我们特邀解放军总医院第一医学中心的王鑫鑫教授对此进行了解读。雷莫卢单抗联合FLOT方案对比FLOT方案围手术期治疗可切除食管胃腺癌(RAMSES/FLOT7)：德国AIO和意大利GOIM多中心随机Ⅱ/Ⅲ期试验的Ⅱ期部分结果（Abstract 4501） 王教授点评RAMSES/FLOT7研究 来自ioncologyGI 00:00 05:29 背景：围手术期给予FLOT方案已成为可切除食管胃腺癌的标准治疗方法，然而患者预后仍然很差。本试验旨在评估FLOT联合VEGF-R2抑制剂雷莫卢单抗（RAM）在可切除食管胃腺癌患者中的疗效。方法：这是一项多中心的Ⅱ/Ⅲ期随机前瞻性试验研究。纳入HER2阴性、可切除的胃腺癌和食管胃结合部（≥cT2或cN ）肿瘤患者。患者随机分为两组，A组（FLOT）分别于术前和术后给予4个周期FLOT方案化疗（多西他赛50 mg /m2；奥沙利铂85 mg /m2；亚叶酸200 mg /m2；5-FU 2600 mg /m2，q2w），B组（FLOT-RAM）分别于术前和术后给予4周期FLOT化疗的基础上联合RAM 8mg / kg q2w，后续再给予16个周期的RAM单独治疗。Ⅱ期（探索性） 试验的主要观察终点是病理（完全和接近完全）缓解。符合Becker标准，R0切除率和安全性。出于安全原因，在研究过程中排除了需要行经胸食管切除术和食管胃结合部（GEJ）Ⅰ型肿瘤患者。结果：共入组180例患者，两组之间的基线特征相似（男性，73％；中位年龄，60岁；cT3 / T4，83％；cN ，78％；GEJ，54％；印戒细胞，40％）。但是FLOT-RAM组在患者T4期比例（9％vs. 4％），Siewert Ⅰ型肿瘤（18％vs. 13％），ECOG PS评分为1（34％ vs. 20％），以及伴随疾病（87％ vs. 79％）方面均高于FLOT组。FLOT组和FLOT-RAM组中分别有91％和92％的患者完成术前4周期治疗。FLOT组和FLOT-RAM组的R0切除率分别为83%和97%（P=0.0049）（图1）。两组的主要路径反应率相似，FLOT组和FLOT-RAM组分别为30%和27％。FLOT组和FLOT-RAM组的手术并发症分别为37％和44％。在包含GEJ Ⅰ型肿瘤情况下FLOT组和FLOT-RAM组的死亡率分别为2.5%和5.9％，在修正排除GEJ Ⅰ型肿瘤后，两组的死亡率均下降至2.9％。FLOT-RAM组发生3级以上的副反应稍高（78% vs. 89%）。 
图1. FLOT和FLOT-RAM组的手术情况 结论：在这项Ⅱ期临床试验中，围手术期FLOT联合雷莫卢单抗明显提高R0切除率，并没有影响临床路径，主要是因为更多的患者得到手术机会。当排除GEJ Ⅰ型肿瘤时，FLOT-RAM是安全的。临床试验信息：NCT02661971。第一项研究是FLOT方案联合雷莫卢单抗对比FLOT方案在围手术期治疗可切除的食管胃结合部腺癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。今年ASCO上介绍了Ⅱ期部分结果。FLOT方案对于可切除的食管胃结合部腺癌是围手术期标准的治疗方案，但效果并不理想。本研究是观察加上VEGF抑制剂雷莫卢单抗是否可改善相应患者的预后。因此，研究纳入的患者是HER2阴性的可切除的胃癌及食管胃结合部腺癌。该Ⅱ期研究中，共纳入180例患者，随机分为FLOT方案联合雷莫卢单抗（FLOT RAM）组与单纯FLOT方案组，二组基本相同。研究结果发现，主要观察终点病理（完全或接近完全）缓解在两组差异不明显（27％ vs. 30%），而FLOT RAM组与单纯FLOT方案组相比，R0切除率显著提高（97% vs. 83%）。
对于该研究我们有以下几点评价：第一，FLOT这个团队做事情非常认真细致，我们非常敬仰。既往研究显示，FLOT方案对比ECF方案围手术期治疗胃癌和食管胃结合部腺癌使生存时间显著提升，目前欧美国家以及我国都把FLOT方案作为一个很好的围手术期治疗方案在应用。第二，本研究是Ⅱ/Ⅲ期研究，Ⅱ期结果显示，FLOT方案基础上加用抗EGFR雷莫卢单抗使R0切除率有很大幅度的提升，这提示在Ⅲ期研究中，该方案有望通过R0切除率的提高，获得生存方面的益处。但是，化疗完成度是现在围手术期治疗面临的另外一个问题。本研究设计中，术前和术后均化疗4周期。从当前结果看，术前化疗完成度比较好，FLOT方案组为91%，FLOT RAM组为92%。那么术后是否仍然能有这么高的化疗完成度，是值得我们下一步更期待的一个结果。曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 FLOT方案对比FLOT方案围手术期治疗HER2阳性可切除食管胃腺癌患者：PETRARCA-AIOⅡ期研究最终结果（Abstract 4502） 王鑫鑫教授点评PETRARCA-AIO 来自ioncologyGI 00:00 06:38 背景：围手术期FLOT是可切除的食管胃腺癌（EGA）的标准治疗方法。本试验评估了FLOT联合曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（per）在HER2阳性可切除患者中的疗效。方法：PETRARCA是一项多中心的Ⅱ/Ⅲ期随机前瞻性试验研究。我们此次汇总了该试验的Ⅱ期研究结果。入组HER2阳性可切除的EGA（≥cT2或cN ）患者。将患者1:1分配至两组，A组分别于术前和术后给予4个周期FLOT方案化疗（多西他赛50 mg /m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸200 mg/m2；5-FU 2600 mg/m2，q2w），B组分别于术前和术后给予4周期FLOT化疗的基础上联合曲妥珠单抗8/6 mg/kg和帕妥珠单抗840 mg q3w，后续给予9周期的帕妥珠单抗或曲妥珠单抗。Ⅱ期试验的主要观察终点是病理完全缓解（pCR）。次要观察终点是DFS，OS和安全性。结果：试验提前关闭，未进入第三阶段。共入组81例患者（A，41；B，40）。基线特征得到平衡（男性为79％；中位年龄为60；cT3 / T4为86％；cN 85％；食管胃结合部肿瘤为75％）。A组和B组分别有93%和90％按计划完成了术前治疗。B组中的患者接受至少一次剂量的调整的比例明显高于A组（A: 44％ vs. B: 70％）。用帕妥珠单抗或曲妥珠单抗可以显著提高pCR率（A: 12％ vs. B: 35％, P=0.02和病理淋巴结阴性率（A: 39％ vs. B: 68％）（图2）。而R0切除率（A: 90％ vs. B: 93％）和手术并发症率（A: 43％ vs. B: 44％）相当。此外两组住院死亡率相当（总体为2.5％）。A组中位DFS为26个月，B组中位DFS尚未达到（HR 0.58，P=0.14）。中位随访22个月后，尚未达到中位OS。A组的DFS和OS率（具有95％CI）在24个月时分别为54％(38%~71％)和77％(63%~90％)，B组分别为70％(55%~85％)和84％(72%~96%)。B组发生3级以上毒副反应比例较大（75％ vs. 85％），尤其是在腹泻（5％ vs. 41％）和白细胞减少（13％ vs. 23％）方面。
图2. 两组的病理分期和pCR 结论：围手术期FLOT联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗可显著提高HER2阳性可切除食管胃腺癌患者的病理完全缓解率和淋巴结阴性率，但更易发生腹泻和白细胞减少。临床试验信息：NCT02581462。与RAMSES/FLOT7研究纳入的是胃腺癌和食管胃结合部癌不同，PETRARCA-AIO Ⅱ期研究只纳入了可切除的食管胃结合部腺癌。该研究为II/Ⅲ期临床研究，在HER2阳性的可切除食管胃结合部腺癌中比较了FLOT方案（A组）与FLOT联合双靶向药物（曲妥珠单抗 帕妥珠单抗）方案（B组）。主要观察终点是病理完全缓解（pCR）率，次要观察终点是DFS、OS和相应的安全性。共纳入81例患者，A组41例，B组40例。结果显示，两组在pCR率上具有统计学意义（12% vs. 35%）。另外，在淋巴结阴性率方面，与A组相比，B组也有明显提高（39% vs. 68%），但在R0切除率及相应的并发病方面，两组无差异。中位DFS方面，A组为26个月，B组还没有达到中位DFS时间；随访2年的DFS率在两组分别为54%和77%，2年OS率分别为70%和84%。相应的药物毒性方面，>3级的不良反应发生率在A组为75%，B组为85%。
该研究结果为阳性结果。对于该研究，我们有如下评论：在中国也有围手术期治疗的一些相应的研究，例如北京大学肿瘤医院沈琳院长牵头的RESOLVE Ⅱ研究中，也有HER2阳性的患者分组。我们也相信加上靶向药物曲妥珠单抗后确实会对患者的pCR有一个不错的提升。但是我们也注意到，在当前这项研究中，联合双靶向药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后，相应的毒性也有明显增加，不良反应率显著提升。显著提升的pCR率最终能否转化为生存的获益，这是我们需要关注的。此外，联合双靶向药物组的R0切除率并没有提高。因此，对于HER2阳性的食管胃结合部腺癌，增加双靶向药物能否增加生存，在Ⅲ期研究中值得关注。总体而言，随着食管胃结合部腺癌发病率不断增高，其手术治疗及围手术期化疗的相关研究也逐渐被大家重视。FLOT系列方案的研究以及我国的RESOLVE研究和RESONANCE研究都是围绕食管胃结合部腺癌和胃癌开展的治疗研究。在看到围手术期化疗的优势之后，我们在围手术期化疗方案基础上又增加了相应的靶向药物，这样的研究中可能在病理缓解率及R0切除率方面都有一个显著的提升。因此，我们期待在今年ASCO上报告的这两项围绕食管胃结合部原癌的围手术期化疗研究，在其之后的Ⅲ期研究中都有一个好的结果。文献来源： 1.Salah-Eddin Al-Batran, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase II-portion—A multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. ASCO Virtual. Abstract 4501. May 29-31. 2.Ralf Dieter Hofheinz, et al. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO. ASCO Virtual. Abstract 4502. May 29-31.  王鑫鑫解放军总医院普通外科，副主任医师、副教授，硕士研究生导师，医学博士，留美博士后。北京市科技新星，解放军总医院十杰青年，新秀人才，享受军队优秀专业技术人员岗位津贴。长期从事胃肠道肿瘤的外科治疗与基础研究工作。承担国家自然科学基金等各类课题多项。担任中国抗癌协会胃癌专委会委员，全军结直肠病专业委员会委员，中国医师协会肛肠专业委员会委员，中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜医师专委会委员等职务，同时担任《Journal of Visualized Surgery》等杂志的编委
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