NCCN 食管和食管胃结合部癌临床实践指南 2018 V1 版主要更新点解读

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杨从容¹，王军¹，秦建军²

1. 河北医科大学第四医院 放疗科（石家庄 050000）；2. 国家癌症中心 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院 胸外科（北京 100021）

通讯作者：王军, Email: [e-mail] 秦建军, Email: [e-mail]

关键词：食管和食管胃结合部; 临床指南; 解读

引用本文：杨从容, 王军, 秦建军. NCCN 食管和食管胃结合部癌临床实践指南 2018 V1 版主要更新点解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(8): 650-653. doi: 10.7507/1007-4848.201804075

正   文

2018 年 3 月 16 日，NCCN 发布了食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2018 V1）[1]。本文将对 2018 V1 版较 2017 V4 版有关治疗和随访的主要更新点进行解读。

1   2018 V1 版较 2017 V4 版更新内容

1.1   治疗前检查评估

第 5 条，将原指南“如果没有 M1 疾病的证据，行 PET/CT 评估”修改为“如果没有 M1 疾病的证据，行 PET/CT 评估（颅底至大腿中部）”。

1.2   腺癌的治疗

原指南对于体质良好的分期为 cT4b 腺癌患者，主要治疗方式推荐根治性放化疗（放疗剂量为 50.0～50.4 Gy 同步化疗）。新版指南对此做出了补充：对于体质良好的分期为 cT4b 患者，主要治疗方式推荐根治性放化疗（放疗剂量为 50.0～50.4 Gy 同步化疗），但当侵犯气管、血管或心脏时，与鳞癌相同，腺癌也考虑单纯化疗，见姑息管理（ESOPH-18）。

原指南推荐 R0 切除的腺癌患者不论淋巴结是否转移，如果接受了术前放化疗或化疗，术后给予观察直至进展。新版指南做出了删减：R0 切除的腺癌患者不论淋巴结是否转移，术后可以选择给予观察直至进展（也可有选择地进行辅助治疗）。

原指南推荐对于 R1 切除患者：（1）仅在没有接受术前治疗的情况下可行同步放化疗（氟尿嘧啶为基础）；（2）如果围手术期接受了化疗可继续应用；（3）考虑再次切除。新版指南推荐对于 R1 切除患者：（1）仅在没有接受术前治疗的情况下可行同步放化疗（氟尿嘧啶为基础）；（2）观察直至进展；（3）考虑再次切除。注：将第（2）条进行了替换 。

1.3   非手术适应证管理

原指南对于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不适宜手术但耐受放化疗者推荐行根治性放化疗（放疗剂量为 50.0～50.4 Gy 同步化疗），化疗以氟尿嘧啶或紫杉醇为基础。新版指南对此做出了删减：对于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不适宜手术但耐受放化疗者推荐行根治性放化疗（放疗剂量为 50.0～50.4 Gy 同步化疗）。需要注意的是新版指南未界定具体的同步化疗方案。

1.4   患者随访/监测的检查部分

第 3 条由原指南的“患者随访时进行影像学检查”修改为“患者随访时进行有临床提示的影像学检查”；第 4 条由原指南的“患者随访时进行上消化道内镜检查和活检”修改为“患者随访时进行有临床提示的上消化道内镜检查和活检”。

1.5   腺癌患者的姑息管理

原指南对于仅接受了食管癌切除术，未行放化疗的局部复发患者，首选方案为同步放化疗（以氟尿嘧啶或紫杉醇为基础）。新版指南对此做出了删减：首选方案为同步放化疗。注：未规定同步化疗方案。

1.6   病理评估和生物标志物检测原则

原指南题目为“病理评估和 Her-2 检测原则”，新版指南更改为“病理评估和生物标志物检测原则”。生物标志物检测这部分改动较大，推荐了微卫星不稳定（MSI）检测、错配修复（MMR）基因检测及 PD-L1 检测。

1.7   全身治疗原则

围手术期化疗方案（仅限于胸段食管腺癌或食管胃结合部腺癌，术前 3 周期和术后 3 周期）。

原版指南推荐：氟尿嘧啶 顺铂（1 类），氟尿嘧啶 奥沙利铂，ECF（表阿霉素 顺铂 氟尿嘧啶）（2B 类），ECF 改良方案（表阿霉素 奥沙利铂 氟尿嘧啶，表阿霉素 顺铂 卡培他滨，表阿霉素 奥沙利铂 卡培他滨，2B 类）。

新版指南更新为：氟尿嘧啶和奥沙利铂（首选），氟尿嘧啶 亚叶酸钙 奥沙利铂 多西他赛（FLOT）方案 （1 类）。

对应增加的脚注为“由于毒性限制，三药联合方案仅推荐应用于体质良好患者”→ 氟尿嘧啶 顺铂（1 类）。

新版指南较原版肯定了氟尿嘧啶和奥沙利铂的首选地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。

1.8   随访原则

第 1 条修改为“食管和食管胃结合部癌局部治疗成功后的监测策略存在争议，没有高水平证据来指导建立能够在该队列中平衡收益和风险（包括花费）的流程”，替换原指南中的“很少有基于人群的前瞻性数据来构建合理的流程以便于平衡风险和收益”。

p0～1 期（Tis、T1a、T1b、浅表 T1b）食管癌中，分期为 T1b Nany，接受过食管癌切除术的患者随访原则：原指南为每 6～12 个月行影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证）直到 3 年，此后可依据临床表现进行复查。新版指南修改为：如果患者可耐受复发后的继续治疗，则 3 年内每 12 个月应当行影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证）。

三联疗法的Ⅱ、Ⅲ期患者（T2～4，N0～N ，T4b），分期为 T2～4，N0～N ，T4b 接受二联治疗（根治性放化疗）的患者随访策略：原指南为“推荐影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证），第 1 年每 4～6 个月行复查，后 2 年可降低频率”，新版指南修改为“如果患者可耐受复发后的治愈意图治疗，则 2 年内每 6 个月应当行影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证）”。

分期为 T2～4，N0～N ，T4b 接受三联疗法的患者随访策略：原指南为“推荐影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证），第 1 年每 4～6 个月，后 2 年每 6～9 个月行复查”，新版指南修改为“如果患者可耐受复发后的治愈意图治疗，则 2 年内每 6 个月应当行影像学检查（胸腹部增强 CT，除非有禁忌证）”。

1.9   AJCC 第 7 版分期更新至第 8 版

2   有关治疗和随访的主要更新点解读

2.1   腺癌患者的初始治疗选择

对于全身状况良好、分期为 cT4b 的患者主要治疗方式推荐根治性放化疗，之后新增了一个治疗选择，即当侵犯气管、血管或心脏时，考虑单纯化疗（ESOPH-19）。

解读：cT4b 为肿瘤侵入其他相邻结构，如主动脉、椎体或气道。2017 V4 版和 2018 V1 版中在鳞状细胞癌患者的初始治疗选择中，均建议“当肿瘤侵犯气管、血管或心脏时，考虑单纯化疗”。而 2018 V1 版进一步补充了腺癌患者。但具体为什么当肿瘤侵犯气管、血管或心脏时只考虑化疗，指南并未作出说明，可能对于此类患者，放疗出现食管气管瘘、大血管或心脏破裂大出血的概率增加，增加患者死亡风险，因此这类患者倾向于单纯化疗，但循证医学证据并不充分。但对于侵犯椎体的 cT4b 患者，放射治疗可进行参与。

2.2   鳞癌/腺癌非手术患者的管理及复发患者的姑息管理

对于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不适宜手术但耐受放化疗者推荐行根治性放化疗，但删除了氟尿嘧啶或紫杉醇为基础的化疗推荐。腺癌复发患者的姑息管理：对于术后局部复发，未曾接受放化疗的患者，推荐姑息性同步放化疗，但删除了氟尿嘧啶或紫杉醇为基础的同步化疗推荐。

解读：2018 V1 版虽然在“鳞癌/腺癌非手术候选者的管理及复发患者的姑息管理”中删除了氟尿嘧啶或紫杉醇为基础的化疗推荐，但在讨论中仍推荐这 2 种化疗药物为基础的化疗方案应用，并基于先前的经典研究结果。此处删除无特殊意义，无高级别证据的新文献更新。

2.3   围手术期化疗方案

将“氟尿嘧啶和奥沙利铂”作为腺癌首选推荐；新增“氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂和多西他赛（FLOT）”化疗方案（1 类证据）。并做出说明“由于毒性限制，三药联合方案仅推荐应用于全身情况能够耐受的选择性患者”。新版指南较原版肯定了氟尿嘧啶和奥沙利铂的首选地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。

解读：近年来，多项临床研究表明在氟尿嘧啶 铂类化疗方案中联合多西他赛可显著改善食管-胃结合部癌患者的有效率和生存期，同时多项研究肯定了奥沙利铂在胃癌和食管-胃结合部癌中的重要地位。

在一项多个国家参与的Ⅲ期临床研究（V325）[2-4]中，445 例未接受过治疗的患者随机接受氟尿嘧啶 亚叶酸钙 顺铂 多西他赛（DCF 组，每 3 周一次）或顺铂 氟尿嘧啶（CF 组）两种不同方案的化疗。大多数患者为局部进展期胃癌，19%～25%的患者为食管-胃结合部癌。在中位随访 13.6 个月后，采用 DCF 方案化疗的患者无进展生存时间（PFS）显著长于 CF 方案患者（5.6 个月 vs. 3.7 个月，P<0.001）。在中位随访 23.4 个月后，DCF 组患者的中位总生存（OS）显著长于 CF 组患者（9.2 个月vs. 8.6 个月，P=0.02），有效率也显著高于 CF 组（分别为 37%和 25%，P=0.01）。然而这些改进是以毒性反应为代价来实现的。在后续的临床试验中，研究者对局部进展期患者的 DCF 方案进行了各种改进[5-6]，目的是提高耐受性。

近期一项回顾性研究[5]发现，在局部进展期胃癌和食管癌患者的初始治疗中，与 DCF 的 3 周给药方案相比，每周给药似乎具有良好的耐受性，血液学毒性反应有限。另一项非队列临床Ⅱ期 AGITG ATTAX 试验也进一步证实用于局部进展期食管癌的每周以多西他赛为主的联合化疗方案是可行的[6]。有明确的证据表明多西他赛在局部进展期食管癌和胃癌中具有非交叉耐药活性。多西他赛在铂类 氟尿嘧啶方案化疗失败后，具有作为单一药剂的功效以及与顺铂和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合使用的添加剂活性作用。然而由于骨髓抑制效应增加了其他化疗药物的毒性，因此每 3 周应用显著的骨髓抑制对于联合化疗方案而言是一个主要问题。此研究中每周使用基于多西他赛的联合方案的安全性最显著的变化是，与 3 周 DCF 相比，骨髓抑制发生率和中性粒细胞减少率显著降低。与治疗组相关的多西他赛累积毒性并未显著增加。除了改变多西他赛的应用时间外，两种方案都涉及改良的氟尿嘧啶方案（连续输注 5-Fu 或卡培他滨），与每 3 周应用的 DCF 相比，后者改用连续 4 d 的高剂量输注 5-Fu。这也可能导致骨髓抑制率降低，因为其它研究显示，5-Fu 持续输注的血液学毒性反应更易控制。

奥沙利铂是第三代铂类化合物，已被证明至少与顺铂一样能有效治疗食管癌[7-8]。已经在临床试验中评估了几种基于奥沙利铂的双联药物治疗胃癌。其中每 2 周一次联合输注 5-Fu（24 h），亚叶酸钙和奥沙利铂（FLO）是最具代表性的研究方案[8-10]。最近的一项Ⅲ期临床试验将 220 例初治的局部进展期胃癌患者随机分配接受 FLO 或类似基于顺铂的方案，包括每周一次的 5-Fu（24 h），亚叶酸钙和双周顺铂[8]。与基于顺铂的化疗方案相比，FLO 组恶心、白细胞减少症、贫血、脱发、疲劳、肾毒性和血栓栓塞事件显著减少。这些结果引起了研究者的关注，认为 FLO 可作为多西他赛的联合优选药物。在一项胃腺癌或者食管胃结合部癌患者的Ⅱ期临床试验中，应用每 2 周联合 FLO 和多西他赛（FLOT）的化疗方案，结果表明 FLOT 方案具有可接受的毒性特征，而患者的有效率和中位生存期与 DCF 报道的范围相符。而 FLOT 另一个优点是不需要水化，比较适合常伴有心脏和肾脏合并症的老年患者[11]。由于这是一项交叉研究对比试验，因此 FLOT 方案需要在随机临床试验中进行深入研究，以评估它是否能够成为替代 DCF 方案的一种有价值的治疗方案。这里报道的结果可能在综合治疗方法中进一步得到改善，包括术前 FLOT，全身治疗的序贯策略或通过添加活性生物药物。REAL-2 试验（30%的食管癌患者）是一项随机多中心的Ⅲ期临床研究，比较了 1 002 例局部进展期食管-胃结合部癌患者中卡培他滨对氟尿嘧啶以及奥沙利铂对顺铂治疗的效果[7]。研究结果表明，卡培他滨 奥沙利铂方案与氟尿嘧啶 顺铂方案在晚期食管-胃结合部癌患者中均有效。与顺铂相比，奥沙利铂的 3 或 4 级骨髓抑制、脱发、肾毒性和血栓栓塞发生率均有所降低，但 3 级或 4 级腹泻和周围神经病变发生率略高。氟尿嘧啶和卡培他滨的毒性反应相比没有明显差异。

基于以上研究，2018 V1 NCCN 指南将奥沙利铂作为围手术期化疗方案的首选推荐，并将 FLOT 化疗方案更新为 1 类证据。

伊立替康为基础的联合方案已经过前瞻性研究对其进行了评估，可作为局部进展期或转移性食管或食管胃结合部癌症患者的一线治疗[12-18]。最近一项随机Ⅲ期研究（法国）比较了氟尿嘧啶，亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）与 ECF 作为局部进展期或转移性胃癌或食管-胃结合部腺癌患者一线治疗方案的疗效。在这项研究中，416 例患者（65%的患者胃腺癌，33%的食管-胃结合部腺癌）被随机分配接受 FOLFIRI 或 ECF 方案。中位随访 31 个月后，FOLFIRI 方案至治疗失败中位时间显著长于 ECF（5.1 个月 vs. 4.2 个月，P=0.008）。而中位 PFS、OS 和有效率差异无统计学意义。值得注意的是，与 ECF 相比，FOLFIRI 毒性更低，耐受性更好，因此 NCCN 专家组认为 FOLFIRI 对于局部进展期或转移性管-胃结合部腺癌患者，作为一线治疗是可接受的选择，上述研究可能是 2018 V1 版指南去除了 ECF 及 ECF 改良方案的主要原因。

2.4   随访原则

分期为 T1b Nany，接受过食管癌切除术的患者随访原则：影像学检查推荐每年 1 次，持续 3 年。将原来的临床指征随访做了详细说明，如果患者复发后可耐受额外根治性治疗[1]。

分期为 T2～4，N0～N ，T4b 接受二联治疗（根治性放化疗）的患者随访原则：影像学检查频率改为头 2 年内每 6 个月 1 次，并作出说明：如果患者复发后可耐受额外根治性治疗[1]。

分期为 T2～4，N0～N ，T4b 接受三联疗法的患者随访原则：影像学检查频率改为头 2 年内每 6 个月 1 次，并作出说明：如果患者复发后可耐受额外根治性治疗[1]。

解读：与 2017 V4 版 NCCN 指南相比，2018 V1 版随访原则并没在随访频率、时间上做大的改动，只是在以上三条中增加了一条说明“如果患者复发后可耐受额外根治性治疗”。从而解释了随访的根本目的和意义，即早期发现患者复发迹象（目的），进而进行根治性的进一步治疗，改善患者生存质量、延长生存期（意义）。

参考文献略。