【最全系列三】食管癌的内科诊疗策略

食管癌的发病率占全球所有恶性肿瘤的第八位，发展中国家发病率尤其高。我国也是食管癌的高发国家，20世纪90年代的调查显示，食管癌的死亡率占所有恶性肿瘤的第四位，男性发病率明显高于女性，高发年龄段为60~64岁。

食管癌高发区以鳞癌最常见，而在非高发区以腺癌常见，鳞癌多见于男性，与吸烟、酗酒有一定关系；腺癌与Barrett食管、胃食管反流、食管裂孔疝有关。近来美国和欧洲国家食管鳞癌发病率逐渐下降，仅占所有食管癌的30%以下。

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一、诊断要点

（一）临床表现

1.症状

（1）早期常有胸骨后灼烧感、摩擦感、针刺感、实物通过缓慢或滞留感。

（2）进行性吞咽困难为中晚期表现，有哽噎症状时常伴有呕吐粘液。

（3）胸骨后、背部疼痛。

（4）声音嘶哑常因喉返神经受压而产生。

（5）如有食管气管瘘时可出现呛咳。

2.体征

食管癌多无特异性的体征，尤其是早期患者。中晚期患者有的因长期进食困难而出现脱水及营养不良。

（二）检查手段

1.食管X线钡餐检查 对早期食管癌尤其是局限于粘膜层的病变优于CT、MRI。

2.内镜  内镜检查的同时可行细胞学涂片或活检，近年内镜下碘染色技术明显提高了早期食管癌的检出率。

3.超声内镜 可以判断肿瘤浸润的深度，管壁外异常淋巴结等。

4.CT 可显示管壁的厚度、外形、肿瘤外侵及与纵膈器官的关系。

5.食管拉网脱落细胞学检查  方便易行，为普查及门诊检查的重要手段。

 

（三）病理分型

1.早期食管癌 分隐伏型、糜烂型、斑块型、乳头型。

2.晚期食管癌  分髓质型、蕈伞型、溃疡型和缩窄型，髓质型最多见。

3.组织学分类  病理分鳞癌、腺癌、小细胞未分化癌和癌肉瘤，以鳞癌最多见，占90%以上，腺癌约占5%。

二、治疗原则

原位癌的患者可选择内镜下粘膜切除术（EMR）或消融治疗；对于Tla者选择EMR后消融治疗或与Tlb不伴淋巴结转移者一样直接行食管切除术；Tlb伴淋巴结转移或T2~T4a（伴或不伴淋巴结转移）的患者可考虑术前放化疗（非颈段）再手术，或围手术期化疗加手术（腺癌者），对不愿手术的患者考虑根治性放化疗（放疗50~50.4 Gy）,对低危、小于2cm、分化良好的非颈段患者考虑食管切除术；T4b的患者给予根治性放化疗，但若侵犯到气管、大血管或心脏，仅给予姑息化疗。

对于行R0切除术且无淋巴结转移的患者，若病例为鳞癌，可以仅观察。若为腺癌，则：①T1期患者若无明确复发证据，仅随访，不用放疗或化疗。②T2N0者若为低分化腺癌（或高G分级）、由淋巴管血管浸润、周围神经浸润或年龄＜50岁亦应选择性放化疗；其余T2N0的患者可随访。③T3N0以上分期患者应该接受基于氟尿嘧啶的放化疗。

对于行R0切除术后淋巴结阳性的患者，若病理为鳞癌，可以观察。若为腺癌，则：①对于食管远端或胃食管交界处的腺癌患者，应该给予术后放化疗。②近端或中段食管腺癌可以密切随访，也可以采用术后放化疗。

若为R1切除（即边缘在显微镜下见肿瘤）术后患者则应该给予放疗加氟尿嘧啶/顺铂为主的化疗。若为R2（即切缘肉眼见肿瘤或Mlb者）切除术后的患者应予放化疗，并且按肿瘤扩散范围给予不就治疗。

对不能耐受放化疗和不能手术切除的患者，予最佳支持治疗。

三、治疗策略

（一）术前放化疗

1.PC 方案

-  紫杉醇 50mg/㎡ ，ivggtt，第1天

-  卡铂 AUC=2，ivgtt，第1天

-  每周1次，连续5周

【说明】Van Hagen P的III期研究证实，在可切除的食管癌（部分胃食管结合部）患者中，该方案术前放化疗较单纯手术显著提高了R0切除率（69%提高到92%），显著延长了总生存期。骨髓抑制很轻（3度以上白细胞下降及粒细胞缺乏仅分别为6%和2%）。

2. EP方案

-  顺铂75~100mg/㎡，ivgtt ，第1天及第29天

-  氟尿嘧啶750~1000mg/（㎡.d）,civ ,第1~4天及第29~32天

-  第35天后放疗

或：

-       顺铂15mg/㎡，ivgtt，第1~5天

-       氟尿嘧啶800mg/（㎡.d），civ，第1~5天

-       每21 d重复，共2个疗程

【说明】2008年Tepper J 发表于JCO的研究显示，在没有远处转移的食管癌患者中，氟尿嘧啶 顺铂的同步放化疗再手术比单纯手术有更长的生存期（4.48年 vs. 1.79年），5年总生存率达39% vs.16%。

3.  FOLFOX

-  奥沙利铂 85mg/㎡，ivgtt,第1天

-  四氢叶酸 400mg/㎡，ivgtt，第1天

-  氟尿嘧啶 400mg/㎡，iv，第1天

-  氟尿嘧啶 800mg/（㎡.d），civ，第1~2天

-  每2周重复，前3次与放疗同时进行

【说明】Conroy T的研究比较了不能切除的食管癌患者（超过85%为鳞癌），FOLFOX同氟尿嘧啶 顺铂分别联合根治性放化疗的结果，两方案在3年PFS率及总生存上类似，毒性也大体相当，近贫血以顺铂组为高。

 

4. 卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂方案

-  顺铂30mg/㎡，ivgtt，第1天

-  卡培他滨800mg/㎡，po，bid，第1~5天。每周重复，共5周

或：

-  奥沙利铂85mg/㎡，ivgtt，第1、15、29天，共3次

-  卡培他滨 625mg/㎡，po，bid，第1~5天。每周重复，共5周。

【说明】卡培他滨的联合方案同持续滴注氟尿嘧啶相比有很大的便利性。此两方案为同期放疗时的联合方案，在采用此卡培他滨/顺铂方案前，患者多接受两疗程常规剂量XP方案（卡培他滨1000mg/㎡，po,bid,第1~14天；顺铂60mg/㎡，ivgtt，第1天）。

（二）围手术期化疗

1.ECF方案

-  比柔比星 50mg/㎡，iv,第1天

-  顺铂60mg/㎡，ivgtt,第1天

-  氟尿嘧啶200 mg/（㎡.d），civ，第1~21天

-  每3周重复，术前3个疗程，术后亦3个疗程

【说明】MAGIC研究结果显示，可切除的胃及胃食管交界处癌患者，接受ECF方案围手术期化疗后手术较单纯手术比较，降低了分期，延长了总生存期。

2. ECF方案的另外3个改良方案

EOF/ECX/EOX方案

-       表柔比星50 mg/㎡，iv，第1天

-       奥沙利铂 130mg/㎡，ivgtt,第1天

（或顺铂60mg/㎡，ivgtt,第1天）

-  氟尿嘧啶200 mg/（㎡.d），civ，第1~21天

 （卡培他滨625 mg/㎡，po，bid，第1~21天）

-       每3周重复，术前3个疗程，术后3个疗程

【说明】REAL2试验证实以ECF为基础，将奥沙利铂和卡培他滨取代顺铂和氟尿嘧啶的三个改良方案，在总生存期上不劣于ECF方案。因此被认为可以用于围手术期化疗。

 

3. FP方案

-  顺铂75~100mg/㎡，ivgtt,第1天

-  氟尿嘧啶800 mg/（㎡.d），civ，第1~5天

-  每4周重复，术前2~3个疗程，术后亦3~4个疗程，共6个疗程

【说明】Ychou M的III期多中心研究显示，对能切除的低位食管、胃食管结合部或胃的腺癌，围手术期的顺铂联合氟尿嘧啶的化疗能显著提高根治切除率，提高无病生存期和总生存期。

 

（三）根治性放/化疗

1.FP 放疗联合方案

-  顺铂75~100mg/㎡，ivgtt,第1天

-  氟尿嘧啶750~1000 mg/（㎡.d），civ，第1~4天

-  每4周重复，2~4个疗程，2个疗程伴放疗（同期放疗5000 cGy， 2 Gy/d），后续2个疗程化疗

【说明】III期临床试验（RTOG85 01）证明同期放化疗对局部晚期食管癌疗效、生存期均优于单纯放疗，同期放化疗中位生存期14.1个月，5年生存率27%。INT0123试验证实PF方案联合高剂量的放疗（60.4 Gy）同联合标准剂量放疗（50.4 Gy）相比，总生存期及局部治疗失败率无差别。因此，该方案目前是RTOG推荐的T1~3N0~1M0不能手术患者的标准治疗。

2.奥沙利铂联合氟尿嘧啶

-  奥沙利铂85mg/㎡，ivgtt，第1、15、29天

-  氟尿嘧啶180 mg/（㎡.d），civ，第1~33天

【说明】Khushalani NI的研究证实了此方案的安全性和有效性，38例患者中没有出现4度血液学毒性。

3.FOLFOX

同术前放化疗

【说明】同术前放化疗。

4.XP方案

-  顺铂30mg/㎡，ivgtt，第1天

-  卡培他滨800mg/㎡，po，bid，第1~5天。每周重复，共5个疗程

5.XELOX方案

-  奥沙利铂85mg/㎡，ivgtt，第1、15、29天，共3次

-  卡培他滨625mg/㎡，po，bid，第1~5天。每周重复，共5个疗程

【说明】同术前放化疗中卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂方案。

6.PC方案

同术前放化疗

 

（四）姑息化疗

曲妥珠单抗（需联合化疗方案），仅适用于HER-2阳性的患者。

曲妥珠单抗8 mg/kg，iv ，负荷量（首次）。

曲妥珠单抗6mg/kg，iv ，q3w。

 

1.DCF方案

-  多西他赛 75mg/㎡，ivgtt，第1天

-  顺铂75mg/（㎡.d），ivgtt，第1~5天

-  氟尿嘧啶1000 mg/（㎡.d），civ，第1~5天（持续滴注120h）

-  每4周重复1次

【说明】V325研究证实了DCF方案在胃及胃食管交界处癌一线姑息治疗的效果。

但3度以上中性粒细胞下降超过80%，粒细胞缺乏伴发热29%

 2.多西他赛联合顺铂的两周方案

-  多西他赛 40mg/㎡，ivgtt，第1天

-  四氢叶酸 400mg/㎡，ivgtt，第1天

-  氟尿嘧啶400 mg/㎡，iv，第1天
-  氟尿嘧啶1000 mg/（㎡.d），civ，第1~2天

-  顺铂40mg/（㎡.d），ivgtt，第3天

-  每2周重复1次

【说明】Shah MA 的II期研究显示，该mDCF联合贝伐单抗的3度粒细胞缺乏发生率50%，有效率达67%，中位PFS为12个月，中位OS为16.8个月。

3.  FLOT方案（DCF方案的改良方案）

-    多西他赛 50mg/㎡，ivgtt，第1天

-    奥沙利铂85mg/㎡，ivgtt，第1天

-    四氢叶酸 200mg/㎡，ivgtt，第1天

-    氟尿嘧啶2600 mg/（㎡.d），civ（24 h），第1天

-     每2周重复1次

【说明】AI-Batran SE 的II期研究证实FLOT方案有效率57.7%，中位PFS和OS分别为5.2个月和11.1个月。3/4度中性粒细胞下降48.1%，白细胞下降27.8%，腹泻14.8%。

4.DCF及其改良方案

见围手术期化疗

5.PF方案

参见根治性化疗。

【说明】食管癌的姑息性化疗中，PF方案（也有在此基础上加醛氢叶酸）是标准一线治疗方案，通常有效率30%~50%，也有报道大于60%，中位生存期从7.5个月到28个月（鳞癌）。无论是对食管的腺癌还是鳞癌均有效。

6.伊立替康 氟尿嘧啶/LV方案

-    伊立替康180mg/㎡，ivgtt，第1天（30 min）

-   四氢叶酸 125mg/㎡，ivgtt，第1天（15 min）

-    氟尿嘧啶400 mg/㎡，iv，第1天

-    氟尿嘧啶2400 mg/（㎡.d），civ（48 h）

-       每2周重复1次

【说明】既往化疗进展或对铂类耐药的食管癌/胃食管交界或胃癌患者，Assersohn L的II期试验显示该方案化疗的总有效率为29%左右，另有34%的患者达到稳定，中位治疗失败时间为3.7个月，中位OS为6.4个月，3度以上中性粒细胞下降发生率26.4%.

7.FOLFIRI

-       伊立替康180mg/㎡，ivgtt，第1天

-       四氢叶酸 400mg/㎡，ivgtt，第1天

-       氟尿嘧啶400 mg/㎡，iv，第1天

-  氟尿嘧啶1200 mg/（㎡.d），civ,第1~2天

-       每2周重复1次

【说明】把晚期肠癌中的方案试用到了食管癌姑息治疗中。

8. TC方案

-       紫杉醇 200mg/㎡，ivgtt，第1天

-       卡铂 AUC=5，ivgtt，第1天

-       每3周重复1次

【说明】EI-Rayes BF 等的II期临床试验中，该方案治疗的35例晚期食管癌，PR率43%（15/35），中位有效期2.8个月，中位生存时间9个月，1年生存率43%。主要毒性为骨髓抑制，3~4度骨髓抑制发生率为52%。

9.伊立替康 顺铂方案

 -       伊立替康65mg/㎡，ivgtt，每周1次

-       顺铂30mg/㎡，ivgtt,每周1次

-       连续4周，休2周，每6周重复1次

【说明】Ilson DH的II期临床试验显示，顺铂联合伊立替康一线治疗晚期食管癌有效率57%（20/35），中位有效期约4.2个月，20例有吞咽困难的患者中，90%（18例）化疗后肿瘤消退或明显改善，中位OS14.6个月，3度以上的中性粒细胞下降发生率46%。该方案对鳞癌、腺癌疗效相似。

10.PBV方案

-       顺铂100mg/㎡，ivgtt,第3天（水化利尿）

-       博来霉素10mg/㎡，ivgtt, 第1、8天

-       长春地辛3mg/㎡，ivgtt,，第1、8天

-  每3周重复1次

11.PBF方案

-       顺铂50mg/㎡，ivgtt,第6、7天（水化利尿）

（或卡铂300 mg/㎡，ivgtt,第2天）

-       博来霉素5mg/㎡，ivgtt, 第1、3、8、10天

-       氟尿嘧啶300 mg/（㎡.d），ivgtt,第1~5天

-  每3周重复1次

12.PEF方案

-       顺铂30mg/㎡，ivgtt,第6~8天（水化利尿）

-       依托泊苷120 mg/（㎡.d），ivgtt，第1~3天

-       氟尿嘧啶300 mg/（㎡.d），ivgtt，第1~5天

-       每3周重复1次

 

【说明】方案PBV、PBF、PEF是既往研究较多的几个方案，多数的研究显示它们的有效率超过50%。其中PBV方案的骨髓抑制较轻，但有一定肺毒性。后两种方案的毒性能耐受，通常对鳞癌的患者采用PBF方案，腺癌的患者可用PEF方案。

 

（五）术后放化疗

卡培他滨或氟尿嘧啶的放化疗方案如下。

（1）以下方案放化疗前1个疗程，放化疗后2个疗程

-  卡培他滨750~1000 mg/㎡，po，bid，第1~14天

或：

-       四氢叶酸 400mg/㎡，ivgtt，第1、15天（或第1、2天和第15、16天）

-       氟尿嘧啶400 mg/㎡，iv，第1、15天（或第1、2天和第15、16天）

-       氟尿嘧啶2400 mg/（㎡.d），civ，第1、2天和第15、16天

-       每4周重复，放疗期间3次，化疗后3次

（2）放化疗期间

-  卡培他滨625~825 mg/㎡，po，bid，第1~5天或第1~7天

或：

-   氟尿嘧啶200 ~250 mg/（㎡.d），civ，第1~5天或第1~7天

每周重复，连续5周

以上内容来源《肿瘤内科诊治策略》第3版-第五章食管癌（朱晓东）

四、其他治疗选择

（1）多个食管癌相关临床试验招募患者