【原】多线耐药，顺式C797S突变，Amivantamab有效！

顺式C797S突变是导致奥希替尼耐药的重要原因，而且不像反式C797S那样可通过奥希替尼联合一代EGFR靶向药来克制，针对这一突变的第四代EGFR靶向药目前仍处于临床研究阶段。Amivantamab是EGFR/MET双靶单克隆抗体，已被美国FDA批准用于EGFR 外显子20插入突变二线治疗。先前的临床研究显示Amivantamab对各种EGFR突变导致的奥希替尼耐药有一定的疗效，包括C797S突变。

最近《肺癌》杂志详细报道了1例靶向、免疫治疗、放化疗、ADC药物多线耐药的EGFR突变患者出现顺式C797S突变和EGFR扩增，Amivantamab治疗效果明显。该病例报道肺腾助手的合作伙伴Sai-Hong Ignatius Ou博士也有参与。

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奥希替尼耐药后，试验性免疫治疗有效超3年仍耐药

患者为74岁华裔女性，不吸烟，67岁时确诊IV期非小细胞肺癌，EGFR L858R突变。首先接受厄洛替尼（150mg/天）治疗，耐药后检出T790M突变，随后更换为奥希替尼(80mg/天)治疗。奥希替尼耐药时检出EGFR L858R/T790M/顺式C797S的三重突变，同时还有EGFR扩增。对于这种棘手的耐药突变当时并没有很好的靶向疗法，只好进行化疗。

患者接受了两周期卡铂/培美曲塞化疗，疾病依然进展。患者参加了帕博利珠单抗（K药）联合IDO抑制剂的临床试验，部分缓解。K药+IDO抑制剂的试验性治疗持续两年结束，之后患者继续K药单药维持治疗15个月，耐药。

患者免疫治疗期间于 2017 年 7 月对左侧腹股沟淋巴结进行了 2 次单独的姑息性调强放疗（IMRT），并于 2020 年 6 月对左肺和右腹股沟淋巴结进行了 IMRT。随后，由于疾病进展并伴有 3 级下肢水肿（>30% 的肢体间体积差异；严重偏离正常解剖轮廓；生活自理能力受限），明显的体液潴留（超过基线体重约 30 磅），腹膜后、盆腔和双侧腹股沟淋巴结融合，患者被转诊接受第二诊疗意见。影像学检测表明存在新的左侧胸腔积液。患者在右侧腹股沟区域接受了进一步的挽救性放射治疗，但患者在右侧骨盆周围出现溃疡性皮肤和皮下转移灶并伴有周围放射性皮炎。脑部核磁共振检查未发现脑转移。

患者再次接受奥希替尼治疗 4 个月，疾病持续进展。腹股沟淋巴结的肿瘤再活检证实了EGFR三重突变和扩增的持续存在以及TP53突变和 90% 的 PD-L1 表达（由 22C3 抗体确定）。患者参加了 HER3 抗体药物偶联物 (ADC) 试验，但由于不良事件在 4 周内中止。然后她开始使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗（O药），但疾病仍持续进展。

该名患者的癌胚抗原 (CEA) 水平与患者的肿瘤变化密切相关，能较好反映病情变化。

图一 患者接受Amivantamab治疗前的治疗方案与CEA变化，闪电代表放疗

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Amivantamab迅速缓解症状，不良反应轻微

Haura等人的研究显示Amivantamab对各种复合 EGFR 激酶结构域突变有抑制作用，这与Amivantamab独立于现存EGFR突变而下调EGFR蛋白的机制相一致。基于这些研究，并考虑到该名患者已无可用，有效，且可耐受的治疗方案，又没有适合的临床研究，该患者的医疗团队决定让患者接受Amivantamab的超说明书用药。患者在了解Amivantamab的相关资料并签署知情同意书后开始了Amivantamab治疗。

Amivantamab治疗耐受性好，患者只在第一周期第一天有轻微的输注反应（1级，无需暂停用药），之后无需类固醇预先用药即可很好地耐受输注。

Amivantamab起效迅速，在第一次全剂量输注后患者的下肢水肿迅速减轻。在患者症状缓解的同时，患者的CEA水平，三重EGFR突变、EGFR扩增等位基因频率均显著下降。

图二 患者接受Amivantamab治疗后的CEA变化

图三 Amivantamab治疗前后EGFR三重突变等位基因频率变化

图四  Amivantamab 治疗开始前第 14 天左右出现EGFR扩增，以及 3 剂 1050 mg Amivantamab 后 EGFR 扩增的“清除”。

影像学检查显示：Amivantamab治疗 2 个月后皮下转移和融合的盆腔和腹股沟淋巴结几乎消退，左侧胸腔积液减少。

图五 Amivantamab治疗前后盆腔和腹股沟淋巴结影像

图六 Amivantamab治疗前后左侧胸腔影像

截止病例报告提交时，Amivantamab持续反应超过100天，患者耐受良好，仅有最轻微的皮疹。

报告的病例经历靶向、化疗、免疫治疗、放疗、ADC药物多线治疗后依然检出EGFR三重突变并伴有EGFR扩增，且无其他旁路突变，表明患者的肿瘤依然高度依赖EGFR通路，这可能是Amivantamab有效的原因。当然也不能排除患者个体特性和先前治疗的影响，该名患者接受免疫治疗有长达3年的缓解期，这在EGFR突变患者中很罕见。

此外Amivantamab作为大分子药物入脑能力较低，虽然患者目前没有脑转移迹象，但医疗团队对脑转移依然保持警惕。先前的研究提示Amivantamab联合拉泽替尼有助对脑转移的控制。

目前第四代EGFR靶向药已经在进行临床研究，但导致奥希替尼耐药的EGFR突变不只C797S，因此对克制耐药突变的新药需求仍未被完全满足，包括Amivantamab在内的广谱抗耐药药物仍在继续进行临床研究。

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Amivantamab国内临床