跨界心衰和高血压治疗，新药沙库巴曲缬沙坦钠有何独特？

如果将心血管事件的发展比喻成一个链条，那么，链条的一端是高血压，另一端则是心力衰竭——高血压是诱发心血管事件的危险因素之一，会导致心、肾、血管等多器官的损伤，增加远期心血管事件的发生风险，而心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段^[1]。

沙库巴曲缬沙坦钠作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用^[2]，在治疗心力衰竭和高血压方面积累了大量的循证证据。

因此，我们今天这篇文章，将带领大家一起回顾一下沙库巴曲缬沙坦钠在高血压及心衰领域必看的六大高质量循证研究。

高血压治疗领域

沙库巴曲缬沙坦钠对原发性高血压患者具有很好的降压作用，对心脏、肾脏和血管等靶器官也表现出优越的保护作用，多途径阻断心血管事件链，降低心血管事件的发生风险^[3]。

其中，有四项相关高质量循证研究，值得一读。

1

应用于亚洲轻、中度高血压患者，强效降压，安全性良好^[4]

研究设计：这是一项多中心、双盲、随机、活性药物对照、平行分组的研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦钠与奥美沙坦亚洲轻中度高血压患者中的疗效和安全性。研究纳入 1438 例、平均年龄 57.7 岁的亚洲轻、中度高血压患者（85% 的患者为中国人），按照 1:1:1 随机接受沙库巴曲缬沙坦钠 200 mg qd（n=479）、400 mg qd（n=473）和奥美沙坦 20 mg qd（n=486）治疗 8 周。

￭ 主要终点：评估在诊室平均坐位收缩压（msSBP）的降幅方面，沙库巴曲缬沙坦钠 200 mg 是否与奥美沙坦 20 mg 达到非劣效性，如达成则进一步检验优效性。

￭ 次要终点：比较沙库巴曲缬沙坦钠 400 mg 与奥美沙坦 20 mg msSBP 的降幅，以及平均坐位舒张压（msDBP）、平均坐位脉压（msPP）、24 h 平均动态血压的变化等。

￭ 安全性终点：所有不良事件、严重不良事件等。

研究结论：与奥美沙坦 20 mg相比，沙库巴曲缬沙坦钠 200 mg 使 msSBP进一步降低2.33 mmHg（95%CI −4.00 - −0.66 mmHg），非劣效性和优效性终点同时达成（P＜0.05），而且沙库巴曲缬沙坦 400 mg 使 msSBP 进一步降低 3.52 mmHg（95% CI −5.19 - −1.84 mmHg，P<0.001）。沙库巴曲缬沙坦钠两种剂量使得 msDBP、msPP、24 h 平血压（尤其是夜间）均较奥美沙坦降低更多，血压达标（msSBP / msDBP < 130/80 mmHg）率也更高。（图 1）

图 1 ：从基线至第 8 周，各治疗组 msBP 和 msPd 的平均变化

图片设计：丁香园设计团队

在亚组分析，中国人群中沙库巴曲缬沙坦钠的疗效与整体人群相似。所有治疗组大多数不良事件的发生频率较低，呈轻中度、一过性，沙库巴曲缬沙坦钠总体安全性与奥美沙坦类似。

2

应用于老年收缩期高血压患者，能更好降低的中心动脉压^[5]

研究设计：这是一项多中心、随机、双盲、对照研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦钠和奥美沙坦对 60 岁及以上、老年收缩期高血压合并脉压（PP）＞ 60 mmHg 患者中心动脉压的影响。研究共纳入 12 个国家 454 例患者，随机给予沙库巴曲缬沙坦钠或奥美沙坦治疗，研究共分三个阶段，即 3 ～ 4 周导入期、12 周单药治疗期（沙库巴曲缬沙坦 200 mg qd 或奥美沙坦 20 mg qd 单药治疗 4 周后剂量加倍）和 40 周延长阶段治疗。

￭ 主要终点：证实沙库巴曲缬沙坦钠单药治疗 12 周降低平均 CASP 较奥美沙坦具有优效性。

￭ 次要终点：证实沙库巴曲缬沙坦钠单药治疗 12 周降低平均中心动脉脉压（CAPP）、平均动态 CASP 和平均动态收缩压较奥美沙坦具有优效性。

￭ 安全性终点：所有不良事件等。

研究结论：单药治疗 12 周后，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠进一步使 CASP 进一步降低 3.7 mmHg（P=0.010），CAPP 进一步降低 2.4 mmHg（P＜0.012），平均 24 h 肱动脉收缩压和 CASP 进一步降低 4.1 mmHg 和 3.6 mmHg（P＜0.001），并且对夜间血压改善更明显（图 2）。两组患者总体不良事件发生率较低且相似。

图 2 ：较基线，在第 12 周时，24 小时平均肱动脉和主动脉 SBP 的变化

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3

应用于轻中度高血压患者，可更好的改善左心室肥厚^[6]

研究设计：这是一项随机、多中心、双盲、双模拟、活性对照、平行分组的研究，旨在比较沙库巴曲缬沙坦钠与奥美沙坦对于高血压患者心脏重构的作用。研究纳入 114 例轻、中度高血压患者，随机给予沙库巴曲缬沙坦钠 200 mg qd 或奥美沙坦 20 mg qd 单药治疗 2 周后剂量加倍，再继续治疗 10 周后，根据血压决定是否联合氨氯地平片治疗 40 周。在基线、治疗 12 周和治疗 52 周使用动脉脉搏波分析仪对脉搏波和脉搏波速度进行分析，使用心血管 MRI 扫描确定主动脉扩张性和左心室体积。

研究结论：治疗 12 周，与奥美沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦钠组患者左心室体积降幅更大(-6.36 vs. -2.32 g/m2；P=0.039)，治疗 52 周沙库巴曲缬沙坦钠组患者左心室体积降幅更大(-6.83 vs. -3.55 g/m2；P=0.029)，随访时这种显著差异在校正收缩压后仍然存在。（图 3）

图 3 ：从基线期至第 12 周和 52 周时，LVMi 的 LSM 变化

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4

应用于高血压合并肾功能不全的患者，可改善患者蛋白尿^[7]

研究设计：这是一项 8 周、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦钠在高血压合并肾功能不全的患者中疗效和安全性。研究经过安慰剂导入期，纳入 32 例 ≥ 20 岁、高血压合并轻、中度肾功能不全的患者，给予沙库巴曲缬沙坦钠 100 m qd，根据血压滴定至 200 mg 或 400 mg，治疗周期为 8 周。

￭ 疗效终点：msSBP / msDBP、UACR 自基线的变化。

￭ 安全性终点：记录的不良事件、严重不良事件等。

研究结论：治疗 8 周后，与基线相比，msSBP 和 msDBP 平均下降 20.5 ± 11.3 mmHg、8.3 ± 6.3 mmHg，UACR 平均下降 15.1%，且基线伴有大量蛋白尿（UACR ＞ 33.9 mg/mmol）的患者 UACR 下降更多。患者的血清肌酐、那南苏丹、血钾和估算肾小球滤过率未见由临床意义的变化，未发生严重不良事件。（图 4，图 5）

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图 4 ：沙库巴曲缬沙坦治疗后平均坐位血压自基线的平均变化

图 5 ：沙库巴曲缬沙坦治疗 8 周前后 UACR 变化

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心力衰竭治疗领域

心衰是一种临床综合征，根据射血分数可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF < 40%）、射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF ≥ 50%）和射血分数中间范围心衰（HFmrEF，LVEF 40%~49%）^[2]。目前在 HFrEF 人群中应用沙库巴曲缬沙坦钠的证据较多，PARADIGM-HF 研究、PIONEER-HF 研究等均证实沙库巴曲缬沙坦钠可降低 HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率，改善患者的生活质量和血清学指标，同时具有较高的安全性。

一起来回顾下这两项高质量循证研究。

1

应用于射血分数 ≤ 40% 的心力衰竭患者，能显著降低患者心血管死亡或心衰住院风险^[8]

研究设计：该研究可以分为三个阶段：筛选期、单盲导入期、双盲期。在单盲导入期，所有患者首先给予依那普利 10 mg bid 治疗 2 周，停药 24 小时（第一个洗脱期），然后服用沙库巴曲缬沙坦钠 100 mg bid，之后剂量加倍至 200 mg bid，共服用 4~6 周。再经过 24 小时的停药处理（第二个洗脱期），随后进入双盲期。在双盲期，8442 例 NYHA Ⅱ-Ⅳ级、射血分数 ≤40% 的心力衰竭患者以 1：1 比例随机分组，沙库巴曲缬沙坦钠组剂量是 200 mg bid，依那普利组剂量是 10 mg bid，各组合并高血压者分别占 70.9% 和 70.5%。

￭ 主要终点：心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点。

￭ 次要终点：至全因死亡时间，基线至 8 个月 KCCQ 临床总评分的变化，至新发房颤的时间和至首次出现肾功能下降的时间。

￭ 安全性终点：主要为低血压、咳嗽、血清肌酐水平、血清钾水平，血管性水肿等不良事件。

研究结论：中位数随访 27 个月后，根据预先设定的规则，研究被提前终止，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠显著降低心血管死亡或心衰住院风险达 20%（HR, 0.80；95% CI, 0.73 - 0.87；P<0.001），降低心血管死亡风险 20%（HR, 0.80；95% CI, 0.71 - 0.89；P<0.001），降低首次因心衰住院风险 21%（P<0.001）。同时，沙库巴曲缬沙坦钠较依那普利降低全因死亡风险 16% （HR, 0.84；95% CI, 0.76 - 0.93；P<0.001），显著改善 KCCQ 评分（P=0.001）；新发房颤及肾功能下降患者的组间比较未见统计学差异。在安全性方面，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦钠组患者出现症状性低血压的几率更高，但是极少因此终止治疗，同时更少患者出现血肌酐升高、高血钾和咳嗽。（图 6）

图 6 ：治疗组和对照组主要终点结果

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2

应用于 ADHF 住院后病情稳定的 HFrEF 患者，能显著降低患者的 NT-proBNP 水平^[9]

研究设计：881 例因 ADHF 住院后病情稳定的 HFrEF 患者，随机接受沙库巴曲缬沙坦钠（目标剂量 97 mg 沙库巴曲 + 103 mg 缬沙坦 bid）或依那普利（目标剂量 10 mg bid），双盲双模拟治疗 8 周，之后均采用沙库巴曲缬沙坦钠开放标签治疗 4 周。研究期间患者同时接受其他心衰标准化药物治疗（除了 ACEI/ARB）。

￭ 主要终点：NT-proBNP 从基线到第 4 周及第 8 周的平均比例变化。

￭ 次要终点：生物标志物终点如高敏感肌钙蛋白 T 的变化等，预设的探索性终点如严重临床事件复合终点，包括死亡、心衰再入院、心室辅助装置（LVAD）或列入心脏移植名单。

￭ 安全性终点：肾功能恶化、症状性低血压、高血钾症、血管性水肿等不良事件。

研究结论：在主要终点方面，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠显著降低 NT-proBNP 水平，治疗 1 周即显著下降 24%（下降比值, 0.76; 95% CI, 0.69 - 0.85），治疗 8 周降幅高达 29%（下降比值, 0.71; 95% CI, 0.63 - 0.81; P＜0.0001）（图 7）。在次要终点方面，沙库巴曲缬沙坦钠较依那普利显著降低高敏感肌钙蛋白 T （下降比值, 0.85; 95% CI, 0.77 - 0.94），显著改善严重临床事件复合终点发生风险达 46%（HR, 0.54; 95% CI, 0.37 - 0.79）。两组严重不良事件（肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管性水肿）发生率相似。

图 7 ：治疗 8 周时，治疗组和对照组 NT-proBNP 较基线的变化

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总结

作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，沙库巴曲缬沙坦钠具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用，对于高血压患者能够有效降压、提高血压达标率、改善左室肥厚、减少蛋白尿，对于合并高血压的 HFpEF 患者能够降低 NT-proBNP 水平、心衰住院风险和心衰住院或死亡复合事件风险等，疗效确切且安全性良好，积累了大量的循证证据，受到国内外指南的推荐。

专家简介

王继光  医学博士

王继光，男，医学博士，研究员，上海市高血压研究所所长，上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科主任。主要从事高血压诊治与研究工作。提出「单纯夜间高血压」概念。截至 2021 年 1 月，全文发表英文论著或综述 478 篇，中文论著与综述 173 篇。兼任中华医学会心血管病分会委员，中国高血压联盟主席，中国医师协会高血压专业委员会副主任委员。国际高血压学会前执委，亚太高血压学会前主席。Journal of Clinical Hypertension 杂志主编，Hypertension 杂志副主编，Hypertension Research 杂志副主编。

点评内容：沙库巴曲缬沙坦是心力衰竭最有效的治疗药物，同时也是非常有效的降压治疗药物。我国高血压患者，往往夜间血压较高而且难以控制，靶器官损害更严重，沙库巴曲缬沙坦因此具有重要的治疗作用。

内容策划：杨琤韵

项目审核：徐超

题图来源：自己做的

文章插图：徐银灵

插图监制：黄庚娅

MCC 号 EN62201302 有效期 2023-01-06，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.

2. 中国医师协会全科医生分会. 沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识. 中国全科医学. 2021;24(23):2885-2890,2897.

3. 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会, 等. 沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议. 中华高血压杂志. 2021;29(2):108-114.

4. Huo Y, et al. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double-blind, 8-week study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Jan;21(1):67-76.

5. Williams B, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Olmesartan on Central Hemodynamics in the Elderly With Systolic Hypertension: The PARAMETER Study. Hypertension. 2017 Mar;69(3):411-420.

6. Schmieder RE, et al. The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension: the results of a randomized, double-blind, active-controlled study. Eur Heart J. 2017 Nov 21;38(44):3308-3317.

7. Sadayoshi Ito, et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res. 2015 Apr;38(4):269-75.

8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 2014, 371(11):993-1004.

9. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med, 2019, 380(6):539-548.