去年 5 月，信达生物在官网发布公告，其 PD-1 单抗达伯舒（信迪利单抗）的上市申请已经获得了 FDA 的受理，适应症为联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的 IIIB、IIIC 或 IV 期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。这是首个基于美国以外的单一国家/地区的临床数据寻求 FDA 批准的肺癌治疗产品。信迪利单抗由此成为了第一个完整上市申请被欧美国家监管机构受理、并进入正式审评阶段的国产创新生物药。FDA 做出决议的目标日期是 2022 年 3 月。美国东部时间 2 月 10 日上午 10 点至下午 3 点（北京时间 11 日 11 点至凌晨 4 点），FDA 的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，讨论信迪利单抗的首个美国上市申请（BLA 761222）。ODAC 会议上，最终投票结果是专家委员会（共 15 位投票委员）14 票赞成 1 票反对，建议需要在获批前补充额外临床试验，以证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。尽管此结果并不具有法律约束力，但 FDA 会充分考虑 ODAC 的建议。FDA 是否批准，要到下周二公布 adcomm 简报文件时才能知道。信达本次递交上市申请，是基于一项 ORIENT-11 Ⅲ 期临床的研究数据。需要注意的是，这项研究是在中国进行的，FDA 要在中国临床试验数据的基础上进行美国的审核批准。从数据来看，默沙东早些年上市的 K 药，可以说是美国肺癌治疗领域的 “王者之药”。其著名的 Keynote-189 临床研究 ——K 药联合化疗对比单纯化疗治疗初治的 NSCLC 患者，结果显示前者试验组 OS 为 22.0 个月，优于后者对照组的 10.6 个月的 OS。两组的 PFS 分别为 9.0 个月（95% CI 8.1-10.4 个月）和 4.9 个月（95% CI 4.7-5.5 个月，HR=0.49, 95% CI 0.41-0.59）。默沙东正是基于这项研究将占据先发优势的 BMS 甩在了身后。ORIENT-11 的试验设计与 Keynote-189 十分相似，结果也相近，中位随访时间 8.9 个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位 PFS 分别为 8.9 个月和 5.0 个月，HR（95% CI）=0.482（0.362，0.643），P＜0.00001。延长随访时间后，试验组的 OS 依然未达到，对照组的 OS 为 16 个月。关于试验本身，此次会议委员会提出了两点质疑：一，ORIENT-11 不是一个国际多中心临床研究，与ICH E17 指导原则描述不相符；二，ORIENT-11 不适用于美国人群和美国医疗实践。对此，礼来/信达给出了回应：ORIENT-11 最初的设计就是一个基于中国临床的研究，所以无需遵循 ICH E17。而在美国法规“21CFR314”中，是接受外国数据进行申报的，礼来/信达认为其申报满足其要求。ORIENT-11 研究的启动得到了中国监管机构的同意，并得到了审查委员会批准。中国的对照组疗法和美国 PD-1 单抗获批的对照组疗法相同。并且根据法规，如果 PFS 临床效果显著是可以被作为临床终点的。此外，现有的 PD-1/PD-L1 抑制剂临床数据表明，人种（白人和亚洲人）和体重没有临床上重要的 PK（药物效应动力学）差异，PD-1 类药物对于不同地区不同种族不敏感，符合 ICH E5。礼来/信达也承诺会进行上市后的研究，收集更多符合美国的多样性患者的 PK 数据。值得一提的是，信达表示，基于 2019 年 FDA 肿瘤学卓越中心（OCE）主任 Richard Pazdur 在美国癌症研究协会（AACR）会议上发表的鼓励中国开发的抗癌药物进入美国以降低价格的言论，其递交了 BLA 申请，并在事前与 FDA 做过 3 轮正式沟通，当时 FDA 也表示同意信达进行 BLA 的申报。现在，Pazdur 在接受外媒采访时表示：“所有制药公司都知道，他们需要从 FDA 获得正式的监管建议，而不是从会议上的演讲中断章取义...如果企业根据我在 AACR 会议上发表的评论来构建一个完整的开发计划，那么他们需要一个新的监管部门。”礼来曾表示，如果其药物获得批准，它将减少 40% 的费用。对此，Pazdur 在接受 The Cancer Letter 采访时表态，价格讨论不会成为 2 月 10 日或未来任何时候 ODAC 议程的一部分。FDA 不得在其批准决定中考虑药品定价。在考虑外国（注：美国之外）数据时，药物的批准主要基于其安全性、有效性和对美国人群的适用性。生物技术行业投资者 Brad Loncar 表示，该公司打破此类药物价格恒定的想法是“一件大事”。“我不知道有任何公司的先例，尤其是礼来公司的规模和信誉，宣布像这样的折扣价是他们计划创新的方式，”Loncar 说道。除了试验本身和药物定价的因素，这次会议还提到，信迪利单抗此次申请的适应症不是医疗迫切需求（unmet medical needs）。而此前，Pazdur 强调，FDA 并没有针对中国，也没有针对中国企业或病人，而是希望中国能更多参与 MRCT（Multi-regional Clinical Trial,国际多中心临床试验）。这是否也意味着，如果创新药的适应症是临床所迫切需要的，那就可以不考虑 MRCT。对于此次会议的结果，礼来表示很失望，但同意伦理在临床试验实施和临床试验多样性中的重要性。无论最后的结果如何，这都为中国创新药物的出海提供了参考和思路。- https://www./2022/02/10/health/fda-cancer-drug-china.html
- https://www./pharma/lilly-promises-40-discount-for-innovent-s-pd-1-hoping-to-shift-discussion-to-drug-pricing
- https://investor./news-releases/news-release-details/lilly-statement-sintilimab-oncologic-drugs-advisory-committee
- https:///breaking-fda-advisors-recommend-against-approving-eli-lillys-pd-1-casting-shadow-over-future-of-china-made-cancer-drugs/
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