FDA专家质疑中国临床试验不够伦理，我们怎么看

2022年2月10日深夜，大洋彼岸召开的FDA ODAC会议得到了中国新药研发同仁的广泛关注。会议就信迪利单抗（PD-1）联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌适应症能否在美批准展开讨论，支持审评的关键注册研究ORIENT-11是一项在中国开展的随机对照临床试验，试验组为信迪利单抗联合培美曲塞+铂类化疗，对照组为单纯化疗。

ORIENT-11研究设计

会议上FDA提出质疑，本研究首例患者入组前三天（2018年8月23日vs 2018年8月20日），美国FDA已经批准了同类PD-1药物（帕博利珠单抗）在相同适应症中使用。并且在研究进行期间（2019年3月）中国NMPA也批准了相同适应征，应引起伦理关注，在知情同意书替代治疗部分增加该信息[1]。

有与会专家和业界同行认为，基于帕博利珠单抗联合化疗的疗效优于单纯化疗已经得到广泛认可，对照组选择单纯化疗损害了受试者权益。甚至发出质疑：“ORIENT-11研究的伦理委员会，究竟是不是吃干饭的?”

至此，关于我国临床研究的伦理审查再次引起关注，特别是“标准治疗”和“替代治疗”成为关键词，引发行业热烈讨论。

ORIENT-11时间历程

FDA和国内专家的质疑有没有道理？相关伦理委员会是否履行了职责？我们要通过“标准治疗”和“替代治疗”的概念和伦理价值来回答这些问题。

Q1

Q：“标准治疗”如何进行界定？

A：“标准治疗”没有统一标准，通常指已经获得当地药监部门批准，并被现行指南和临床实践接受的治疗方法。需要注意：（1）由于药品审批、指南和临床实践的时空差异，标准治疗并非全球统一，而是因地、因时发生变化；（2）肿瘤领域超说明用药较为普遍，部分疗法（如化疗）在尚未获得监管部门批准扩展至某一适应征时，已经被指南和临床实践广泛采纳(如FDA draft guidance认为文献和专家共识也很重要)，也应视为标准治疗^[2]；（3）伦理视角下标准治疗需要具有可及性，应考虑定价和支付因素。

“标准治疗”的差异性体现在，2018-2019年ORIENT-11研究开展期间单纯化疗是国内驱动基因阴性NSCLC的一线“标准治疗”，而不被FDA认可为美国的“标准治疗”。但对于完全在国内开展的临床试验，伦理委员会不可能去考虑国外的“标准治疗”如何界定，无论研究数据是否要上报国外药监部门。

Q2

Q：对照组选择“标准治疗”的伦理意义？

A：国内外指南中，ICH E10对于阳性对照药选择的科学和伦理问题进行了详细的探讨，CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》也强调“应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物”。因此，在肿瘤新药确证性研究中，阳性对照组选择“标准治疗”是毋庸置疑的，能够最大程度保障临床试验阶段受试者的临床获益，同时最大程度体现新药相对于“标准治疗”的临床价值，保障上市后广大患者群体的权益。

如Q1所述，2018年ORIENT-11研究开展前，对照组符合中国“标准治疗”的范畴，因此其设计符合伦理原则。

Q3

Q：“替代治疗”是什么意思？为何要在知情同意过程中告知？

A：“替代治疗”通常是指患者接受指定治疗外其他可以选择的治疗措施。知情同意过程中“替代治疗”的告知，是保障患者和临床研究受试者知情权、选择权的重要手段，也是法规要求的规定动作。我国《民法典》第一千二百一十九条明确指出“要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意”。临床研究层面，ICH-E6 R2、我国新版GCP和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》也明确在知情同意过程中需要书面告知可能的替代治疗方案。

通过ODAC会议材料可以看到，FDA认为ORIENT-11的知情同意书文本对于“替代治疗”进行了介绍，但不够具体，因此无法确认研究者在知情同意过程中是否详细地与受试者探讨有哪些“替代治疗”和这些疗法的利弊。这点值得国内伦理委员会、企业和研究者在未来改进。

Q4

Q：“替代治疗”范围是哪些？等同于其他“标准治疗”吗？

A：目前法规层面没有严格限定“替代治疗”的涵盖范围，通常可以理解为指定治疗以外的“标准治疗”措施^[2][3]。但考虑到“标准治疗”概念本身的差异性，各国对“替代治疗”的理解也存在差异。

FDA在ODAC会议材料中认为，2019年NMPA批准帕博利珠单抗用于NSCLC一线治疗后，应当将信息书面告知受试者，但鉴于药物可及性问题，该疗法在当时是否视为我国的“标准治疗”还存在疑问；此外，FDA还建议知情同意过程中告知可以参加其他临床试验，试验性治疗也不属于“标准治疗”的范畴。在FDA的标准下，“替代治疗”似乎不等同于其他“标准治疗”，其范围比“标准治疗”更加广阔，尽可能穷尽了当前可以获得的全部治疗措施(包括参加其它临床试验，FDA draft guidance提出可以在书面知情同意外告知)^[2]。

故此，伦理委员会无法苛求将非“标准治疗”穷尽式地纳入知情同意“替代治疗”范畴。对于刚刚获批上市（可能为通过I、II期试验优先审评上市）但安全性、有效性存在不确定，以及考虑到新上市药物价格往往很高，造成药物可及性存疑的问题，是否应该把这些新药纳入知情中，其伦理边界是模糊的，值得业界继续探讨。

综上所述，2018-2019年ORIENT-11研究开展期间并未出现重大伦理问题。伦理审查需要因地制宜，综合考虑具体研究情景，而非单纯追求最高标准。

伦理工作重要的基础是因地制宜，充分保证受试者在其时、其地得到合理的对待。不同的国家、不同的地区、不同的经济水平、不同的风俗宗教、不同的诊疗习惯都会对伦理评估产生相应的影响。

但是，随着全球新药创新国际化不断发展，多国申报的需求逐步增强，跨国多中心临床试验（MRCT）越来越常见，在研究设计上，就需要将伦理考量因素从单一国家/地区放大至全球。伦理审查中临床研究对照组的选择、“标准治疗”和“替代治疗”的范围，需要从不同国家的政策、指南、实践、药品定价、保险支付、文化信仰等多个维度细致考量。

伦理世界中，没有绝对的是与非；任何伦理考量，都会因时间、因地点、因环境、因科学的进步、因社会的需求而变化。例如，英国进行的新冠人体挑战，在常规情况下是绝对不会被容许进行的；但在英国乃至全世界面临新冠巨大威胁的情况下，虽然存在巨大争议，但还是被当地的伦理审查机构批准了。我们并不能简单的直接指责英国的伦理委员会没有水平，发挥了什么作用，是不是应该汗颜。

参考文献

[1]   U.S Food and Drug Administration. FDA Briefing Document Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting (2022-02-10).

[2]   U.S Food and Drug Administration. Informed Consent Information Sheet, Guidance for IRBs, Clinical Investigators, and Sponsors (2014-07).

[3] U.S Food and Drug Administration. A Guide to Informed Consent, Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigator (1998-01).

撰稿：吴大维

审核：李宁    

编辑：樊琦