JAMA Oncol：肿瘤临床试验的受试者纳入标准能不能简化、统一？

肿瘤临床试验的受试者招募一直是个严峻的挑战。招募并保留具有代表性的患者，如果发生困难，将导致研究持续时间延长、试验提前关闭、临床研究成本增加和该领域进展延迟等问题。许多肿瘤试验或过早结束，或完成的成本极高。多种因素导致了这些问题，包括试验方案的复杂性、无法进入试验中心和严格的入排标准的限制等。临床试验申办方根据入组标准来控制研究中的患者特征，以生成可解释和可重现的结果。然而，近年来，复杂且通常过度限制的入组合格标准对患者获得新型治疗造成实质性障碍，阻碍了试验的招募和完成，并限制了试验结果的普遍性。

为简化入组标准，帮助患者、临床医生和申办者找到合适的试验，以及协调不同试验人群以支持不同试验之间的比较，LUNGevity基金会、FDA、美国国家癌症研究所 (NCI)合作制定了一份肺癌临床试验入组合格标准规范框架，并被纳入到即将发布的FDA指导文件草案。

关于入组合格标准的13项规范

自2019年起，代表NCI、FDA、LUNGevity的专家和试验申办方（基因泰克、杨森和阿斯利康）的联合小组制定了肺癌临床试验的基线入组合格标准框架，确定了一个标准术语库，并将其进行优先排序。即将发布的FDA指导文件草案根据联合小组的建议纳入13个入组合格标准的类别，并对这些标准给出初步建议，针对各类别的考虑及讨论要点也予以了说明。

1.肿瘤分期和组织学特征

初步建议：

·目前工作组主要关注晚期（IV期）NSCLC，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，IV期NSCLC包括M1a、M1b和 M1c 期。

考虑与讨论点：

1）不适合根治性手术的局部晚期IIIB期疾病患者也可考虑入组。

2）转移性肿瘤不需要病理学证实。

3）活检部位可以是原发灶或转移灶。

2.生物标志物（针对靶向药物）

初步建议：

·必须合理的证明是否存在生物标志物

考虑与讨论点：

1）可考虑在入组临床研究中心进行生物标志物检测，但不鼓励；应做到避免不必要的延误、降低成本并优化存档组织的使用。

2）部分工作组成员鼓励生物样本类型的灵活性，如允许外周血检测的结果识别相关的生物标志物。

3.体能状态

初步建议：

·东部肿瘤协作组(ECOG)体能评分0-2

考虑与讨论点：

1）取消ECOG评分=2所需的依据

2）工作组认识到，在早期、非注册试验中，研究性药物的未知安全性特征可能需要更严格的体能状态阈值

4.血液学参数

初步建议：

筛选受试者时基线水平：

·中性粒细胞绝对计数：≥1500 cells/mL

·血小板：≥100,000 cells/mL

·血红蛋白：≥8.0 g/dL

考虑与讨论点：

考虑到治疗类型的相关性和风险存在差异，部分工作组成员鼓励完全删除默认的推荐阈值。例如，对于预期不会引起骨髓抑制的非细胞毒性治疗方案（如分子靶向治疗、免疫治疗）可能适合采取较低的阈值。

5.脑转移

初步建议：

·已治疗或稳定的脑转移患者可以入组

·对于未经治疗的无症状脑转移患者，如果需要近期中枢神经系统（CNS）定向治疗以及CNS活性研究的可能性较低，则可考虑被纳入

·对于软脑膜疾病的患者，如果需要近期中枢神经系统（CNS）定向治疗和CNS活性研究的可能性较低，则可考虑被纳入

考虑与讨论点：

1）CNS定向治疗后疾病稳定的脑转移，该定义可以根据平均临床状态和/或影像学结果进行不同的解释。

2）部分工作组成员不建议在脑转移灶明确治疗后重复进行CNS成像，以避免产生延迟、避免不必要的放射学评估、以及避免治疗效果对短期影像学研究产生可能的混淆影响。

6.肝功能

初步建议：

·纳入现有数据支持的轻度至中度肝损伤患者

考虑与讨论点：

1）与FDA指导文件相比，工作组建议的具体参数为:血清总胆红素≤1.5倍ULN（受试者有Gilbert综合征除外），AST/ALT≤3倍ULN(有肝转移者≤5倍ULN)。

2）然而，对该主题进行了大量的讨论，部分工作组成员建议不提供特定阈值，而是指导研究者和申办者根据研究药物的特征建立相应阈值。

7.肾功能

初步建议：

·应基于现有数据，根据肾功能确定患者的入组合格标准

考虑与讨论点：

1）与FDA指导文件相比，工作组建议肾小球滤过率（GFR）的特定阈值为≥50 mL/min/1.73 m2。

2）与肝功能一样，对该主题进行了大量讨论，部分工作组成员建议不提供特定阈值。

3）部分工作组成员不赞成在任何情况下入组GFR< 30 mL/min/1.73 m2的患者。

8.心脏功能

初步建议：

·对于已知或疑似心脏病患者，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应评估纽约心脏协会（NYHA）功能分级

·应排除有显著临床心脏异常的患者

考虑与讨论点：

1）考虑到(1)肺癌患者心血管合并症的患病率，(2) 在解释时可能存在混淆，以及(3)心脏状态与研究治疗的安全性或疗效无关的可能性，部分工作组成员强调围绕“显著临床心脏异常”这一术语应谨慎处理。

2）部分工作组成员认为心脏功能应类似于肝肾功能，应基于现有数据确定患者的入组合格标准。

9.HIV感染

初步建议：

·CD4 T 细胞计数≥350 cells/μL的患者一般被视为符合入组合格标准

考虑与讨论点：

1）在筛选受试者期间通常不需要进行HIV检测

10.慢性HBV感染和/或HCV感染史

初步建议：

·对于HBV感染，患者应在开始癌症治疗前接受抗病毒治疗

·对于HCV感染史，患者应已完成（或正在接受）抗病毒治疗，且检测不到HCV病毒载量

考虑与讨论点：

1）部分工作组成员担心，需要检测不到HCV病毒载量可能会排除其他方面可耐受并可能从治疗中获益的患者。他们指出，慢性HCV的患病率相对较高，临床经验表明使用各种全身治疗对这些患者的可行性。

2）该小组认为，一般而言，HBV/HCV检测要求可能仅限于具有临床相关性的药物。

11.非感染性肺炎

初步建议：

·应纳入肺部感染或放射性肺炎消退的患者

·应讨论慢性间质性肺病患者的入组合格标准

考虑与讨论点：

这一标准引起了工作组成员相当大的讨论。提出的要点包括

1）“非感染性肺炎”可能是一个过于广义的术语，尤其是当既往有急性感染史的患者。

2）在无临床综合征的情况下，术语“非感染性肺炎”可纳入记录中，如放射学报告。

3）肺部病理生理学可能仅与一部分癌症治疗相关，如免疫检查点抑制剂和某些分子靶向治疗。

12.其他

初步建议：

试验用药物和/或作用机制的特定标准。示例如下：

·代谢检测（基于药物机制和代谢的研究）

·与研究治疗作用机制相关的独特安全性问题（例如，抗血管生成治疗的出血/凝血、免疫治疗的自身免疫性疾病、细胞毒性药物的感染）

·药物相互作用

考虑与讨论点：

1）工作组成员认识到，研究性药物具有高度多样化的安全性和给药考虑。2）由于其中许多标准可能仅适用于一小部分治疗，因此建议将这些标准归入其他类别，并要求研究者和申办者起草试验特定入组合格标准

13.既往或并发癌症

初步建议：

·包括既往或并发癌症的患者，其自然病史或治疗不存在干扰研究药物的安全性或疗效评估的可能性

考虑与讨论点：

1）部分工作组成员担心“不存在干扰的可能性”这一术语可能过于严格，因为在临床医学中几乎不可能完全排除潜在的事件

未来展望

当入组合格标准难以理解、评估和比较时，患者、临床医生和监管机构就难以评估试验。为了应对这一挑战，多方利益相关者小组制定了这个框架，使定义和提出试验方案入组合格标准的方法规范化。这一努力是对既往工作的补充，又因其涉及不同类别的入组合格标准而有别于既往工作。指导文件仅代表了FDA目前对某一主题的看法，但它们并不对任何人创造或赋予任何权利，也不对FDA或公众产生约束力。但是，指导文件可以为申办者在设计临床试验时提供参考的起点。

在诸如ClinicalTrials.gov这样面向公众的网站上规范入组合格标准，可以简化患者或转诊临床医生的检索。统一的框架也可以增强不同研究间的评估的能力。作为下一步，部分工作组参与者表示有兴趣开发一个可以用于建立临床试验方案的网络自动化平台，有了这样一个工具，研究人员和发起者可以依靠框架中列出的下拉菜单来填充方案，也有机会证明那些偏离试验方案语言的合理性。

这次仅提供了肺癌的案例，但这种方法最终可以用于其他癌症。虽然代表了不同的利益攸关方观点，但迄今为止，这一进程所涉及的参与者人数相对较少。然而，草案发布后将进入公众评论期，这将为广大公众提供一个机会来评论FDA指导草案。在此期间，欢迎所有入组合格标准类别的输入，包括增加或删除、修订建议的参数以及替代评估方法。

临床试验入组合格标准的统一需要在过于具体和过于笼统之间取得平衡，也不能阻碍试验研究者和申办者之间的批判性讨论。草案中提供的标准类别的选择和排序并非硬性规定的，在所有工作组参与者中，各自的观点和建议有很大差异。期望本指导方案作为试验设计的一个起点，并在今后能不断发展愈加规范。

参考文献：

Gerber DE, Singh H, Larkins E, et al. A New Approach to Simplifying and Harmonizing Cancer Clinical Trials-Standardizing Eligibility Criteria [published online ahead of print, 2022 Aug 4]. JAMA Oncol.2022;10.1001/jamaoncol.2022.1664. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1664