基于足细胞的靶向治疗策略（一）：足细胞与足细胞病概述

limingxin1969 2022-02-12

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足细胞是终末分化细胞，一个足细胞包裹多个毛细血管袢，一个毛细血管袢被多个足细胞所包裹，足细胞按结构和功能不同分为细胞体（CB）、主突（MP）和足突（FP）（图1A），足细胞足突呈指状交叉覆盖于基底膜表面；两相邻足突之间的存在裂隙组成裂孔（SD)，孔裂直径约为40 nm（图1B）。足细胞不仅是肾小球滤过屏障的重要组成部分，维持血管袢形态、对抗肾小球滤过压力，而且参与相关成分合成等。

图1.（A）足细胞透射电镜图；（B）足细胞相邻足突透射电镜图。

肾小球滤过屏障至少由5层结构组成，主要是内皮细胞表面膜结构、内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜（GBM）、足细胞下间隙和足细胞，足细胞是维持肾小球滤过膜最后屏障功能与结构的主要细胞（图2）。

图2. 肾小球过滤屏障示意图

足细胞按照其结构不同可划分为四个区域，分别是足突顶膜区、足细胞骨架区、足突间裂孔隔膜区及与肾小球基底膜直接相连区域。足突顶膜区含有富含唾液酸的多糖蛋白，为足突表层覆盖一层阴离子电荷屏障，维持相邻足突间的稳定；足细胞骨架区，由微管和纤维丝构成，其可调节足细胞的可塑性，维持足细胞及足突正常形态；足突间裂空隔膜间蛋白相互联系共同组成血浆蛋白滤过的最终屏障。足细胞自身骨架结构的完整性是维系足细胞正常形态和肾小球滤过功能的重要前提。足细胞不同区域依靠其特异性蛋白进行紧密连接，不同区域紧密连接对维持足细胞正常形态和功能至关重要。足细胞骨架蛋白主要通过黏附分子如α3β1整合素同基底膜紧密连接；足细胞骨架蛋白主要通过连接蛋白固定在肌动蛋白细胞骨架上；足细胞骨架蛋白通过相关蛋白与顶膜区多糖蛋白复合物相连（图3）。

图3. 足细胞骨架蛋白相关分子网络在足细胞损伤和蛋白尿发生中的作用

多种因素（如葡萄糖代谢紊乱、高血压、免疫系统功能紊乱、醛固酮、病毒感染）等均可能对足细胞造成损伤，造成足细胞顶膜区电荷屏障、足细胞骨架蛋白结构、裂孔隔膜或与基底膜的紧密连接的破坏；而足细胞结构的破坏会进一步导致足细胞功能的破坏，产生氧化物质、导致系膜基质异常，减少VEGF分泌，引起肾小球内皮细胞障碍，最终导致肾小球滤过屏障的破坏。足细胞损伤的具体过程如图4所示，足细胞损伤可引起肾小球的多种细胞和结构反应。当足细胞损伤时，可出现细胞质浆泡，蛋白质滴，和足细胞胞体扩张。足细胞肌动蛋白紊乱可引起足突消失，进而导致裂孔隔膜功能障碍。当足细胞与血管内皮细胞出现粘附分子异常、凝血级联、趋化因子受体表达和脂质过氧化时，可导致足细胞与基底膜分离，发生脱落。

图4. 足细胞损伤的过程

足细胞脱落丢失后可诱发足细胞代偿肥大及壁层上皮细胞向足细胞分化，肥大的足细胞无法维持正常足突结构，触发足细胞的进一步分离。此外，机械应力和蛋白尿会阻碍PEC向足细胞的分化，从而导致无效的足细胞再生和肾小球节段硬化；在持续性损伤（致病因素、蛋白尿等）作用下，节段性硬化进一步进展为球性硬化，继而导致ESRD的发生。足细胞损伤导致蛋白尿的产生，而蛋白尿不仅可加重足细胞损伤、脱落，促进足细胞损伤进展；而且可增加患者发生肾病综合征（NS）严重并发症的风险，导致肾脏损伤，继而增加ESRD的发生风险；肾病患者蛋白尿水平越高，肾脏损伤越显著，eGFR进行性减退的风险越高，发生ESRD的可能性越大。

2002年，Pollakt首次将足细胞结构和功能改变为主要特点的肾小球疾病命名为“足细胞病”。足细胞对损伤有四种反应，足突融合、凋亡、发育停滞及去分化，分别对应四种病理类型为微小病变肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、弥漫性系膜硬化（DMS）、塌陷性肾小球病（CG）。足细胞病按发病机制可分为遗传相关性足细胞病和获得性足细胞病（膜性肾病（MN）、糖尿病肾病、HIV相关性肾病等）；其中，MCD、FSGS及MN是临床常见免疫相关性肾小球疾病，MCD足细胞损伤较轻，足细胞数目基本不变，足突融合；而FSGS足细胞出现凋亡、脱落，逐渐形成局灶性节段性硬化；MN足细胞损伤主要由足细胞下免疫复合物沉积造成，导致基底膜增厚。