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首先强调两个问题： 其一，问世百年，胰岛素拯救了无数糖尿病患者的生命，其功绩远大于任何降糖药物； 其二，胰岛素是人体内唯一一种能够降低血糖的激素，这就注定了在胰岛素绝对不足乃至相对不足的糖尿病患者药物治疗中该药具有不可替代性。 但是，时代在变迁，科学在进步。随着更多新型降糖药物的上市应用，胰岛素的最佳适宜人群将会逐渐缩小。 自2015年以来，以EMPA REG研究与LEADER研究引领的多项降糖治疗临床试验，对二甲双胍的基石地位发起了一次又一次的挑战，终于在两个月前，推动了国际糖尿病领域的风向标——ADA诊疗标准的修订，使得SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂成为合并ASCVD、心衰、CKD及其高危因素的T2DM患者的优选药物，撼动了二甲双胍的一线地位，催生了降糖治疗新格局。 与此同时，以ADA诊疗标准为代表的国内外糖尿病指南还有一个新变化，大家似乎关注比较少，这就是关于GLP-1受体激动剂与胰岛素临床地位的此长彼消。例如，2022版ADA诊疗标准推荐：若T2DM患者需要注射降糖药应优先选择GLP-1RA而非胰岛素（证据级别：A）；若患者需要胰岛素治疗，推荐联合应用GLP-1RA以增强疗效并延长有效治疗维持时间（证据级别：A）。这标志着胰岛素的霸主地位也正在经受着前所未有的挑战。毕竟，除了降低血糖、防治急性高血糖事件之外，各种类型胰岛素均未被临床研究证实可以显著改善心肾结局（DIGAMI 2研究、BARI 2D研究以及ORIGIN研究等），而GLP-1激动剂却有着更为卓越的表现（LEADER、SUSTAIN-6、Harmony Outcomes与REWIND等研究）。 新近，SURPASS系列研究进一步挑战着胰岛素的传统地位，GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide正在成为更值得关注的一种注射用降糖药物。SURPASS-1研究表明，T2DM患者应用Tirzepatide 5 mg、10mg、15mg可使HbA1C分别降低1.87%、1.89%与2.07%，足以证实其降糖作用相当强大。SURPASS-2研究则证实，tirzepatide在降糖与减重方面均优于司美格鲁肽（SUSTAIN-6研究已证实后者可以改善2型糖尿病患者大血管预后）。SURPASS-3研究结果显示，每周一次注射tirzepatide在降低HbA1C方面不劣于且优于德谷胰岛素，而tirzepatide治疗组严重低血糖发生率显著低于德谷胰岛素治疗组（1-2%对7%）。刚刚发表的SURPASS-5研究则发现，经过甘精胰岛素治疗后血糖未达标的2型糖尿病患者加用tirzepatide治疗可以显著改善降糖效果，并且胰岛素用量更小、体重下降更明显、低血糖风险更低。 降糖达标是2型糖尿病患者获益的前提，但不是最终目的，降糖治疗的最终目的是改善患者的临床结局、特别是降低心脑肾与外周血管病变的风险。已于2020年正式启动的SURPASS-CVOT研究特别值得关注。该研究计划纳入12500例合并ASCVD的2性糖尿病患者，旨在比较应用tirzepatide或度拉糖肽治疗对受试者心血管事件风险的影响。主要终点为由心血管死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点。倘若该研究证实tirzepatide疗效不劣于或优于度拉糖肽，将会把tirzepatide推向王中之王的宝座。 近年来多种新型胰岛素陆续获批上市，其安全性与临床应用的便捷性不断改善。然而，随着GLP-1受体激动剂的广泛应用以及GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide的横空出世，胰岛素的应用范围必将受到强有力的冲击，降糖药物格局将会发生持续而深刻的变革。 如果觉得本文有用，请转发到您的亲朋好友群里吧。 关注“郭艺芳心前沿”，第一时间收到最新学术进展信息。 （河北省人民医院 郭艺芳） |
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