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3.1 细胞骨架蛋白并参与转录调节 胞核中HMGB1的主要生物学功能是与DNA结合。当HMGB1被特异性结合蛋白募集至靶点时，可通过与DNA双链小槽的结合，促使双链局部变形，这可能是DNA三维结构形成的机制之一。核内HMGB1与特定结构的染色质DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等结合，通过影响靶序列的结构，参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。但在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA的结合都是松散的，它在核结合态与胞质溶解态之间的转变迅速，HMGB1的这一特性在其致炎作用中有着十分特殊且重要的意义。 3.2 诱导炎性反应 近年的研究发现，HMGB1一旦分泌到细胞外，即可发挥致炎作用。现在认为，HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，且较之TNF、IL-1等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义。 机械损伤和坏死的细胞可将核内HMGB1释放至细胞外诱导炎性反应。受损细胞与巨噬细胞联合培养可致巨噬细胞核转录因子-κB(NF-κB)核内转移，并产生类似组织坏死后引起的炎性反应；HMGB1基因剔除小鼠的受损细胞与巨噬细胞联合培养，则炎性反应的强度显著降低。这表明HMGB1的被动释放在组织坏死性炎性反应中有重要作用。凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡细胞中HMGB1可与核小体紧密结合，不会被释放，也不会导致炎性反应；相反，如果抑制细胞内的脱乙酰作用，炎性反应就会发生。 内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。1999年Wang等首次报道HMGB1作为一种晚期炎性介质参与了脓毒症的发病过程。小鼠实验证实，注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后，单核巨噬细胞开始分泌HMGB1，并在随后的24 h中血清HMGB1浓度维持较高水平，HMGB1抗体可以改善LPS引起的内毒素血症；反过来，HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-12。与LPS相比，HMGB1引起的TNF-α分泌曲线呈明显的双峰型，峰值分别出现在3 h和8～10 h，其意义对于延长和维持炎性反应起重要作用。注射HMGB1小鼠出现内毒素休克样症状。人体检测也发现，脓毒症患者血清HMGB1水平升高，并且升高的程度与感染严重性相关。 作为联系免疫和神经内分泌系统的垂体后叶细胞也可对TNF-α、IL-1的刺激产生应答进而释放HMGB1，这表明HMGB1参与了炎症过程中的神经-内分泌免疫调节机制。系列实验研究认为，HMGB1在中枢神经系统中可起到一种内生性致热源的作用，并且介导了中枢的炎性反应。 当细胞坏死或受损时，核内的HMGB1可释放到胞外，引发单核巨噬细胞分泌促炎因子；而促炎因子又反过来促进HMGB1的分泌，这样正反馈环就形成了。在炎性反应的后期，这种正反馈效应对炎性反应的维持到了相当重要的作用。 3.3 参与肿瘤细胞生殖分化和迁移 HMGB1是目前唯一知道的与肿瘤和新生物形成有关的HMB家族成员。有学者从分化良好的人胃癌细胞中分离出一种HMGB1 cDNA克隆。研究还发现胃肠癌组织中，HMGB1 mRNA比毗邻分化好的癌变组织和癌前病变组织表达要高。在晚期癌肿和分化差甚至中等分化癌周围的非癌组织中，HMGB1 mRNA的表达也增强，但在分化较好的胃癌周围的正常组织表达并不增高。这提示HMGB1可能与细胞分化有关。 胞外的HMGB1可以促进细胞的迁移，这一点在肿瘤细胞的入侵和转移过程中似乎尤为重要。将Lewis肺癌细胞注射于小鼠皮下，给予HMGB1抗体可以抑制肿瘤细胞的转移。这一过程可能经HMGB1-RAGE (receptor for advanced glycation endproducts)信号通路介导。 3.4 促进神经细胞的生长 从小鼠大脑提取纯化的膜结合HMGB1具有调节轴突外向生长的活性，提示它能够增强大脑神经元发育和外周神经元再生。HMGB1在神经元细胞体和轴突上含量都很丰富，位于神经元和外周胶质细胞的非细胞核细胞器上。而在大鼠神经元培养液中，抗HMGB1抗体可显著抑制轴突生长。这说明HMGB1在神经生长发育过程中起着非常重要的作用。 3.5 影响凝血、纤溶系统功能 HMGB1可影响机体的凝血功能。业已明确，HMGB1是一种强有力的肝素结合蛋白，可诱导内皮细胞释放纤溶蛋白酶原激活因子抑制物和组织型纤溶蛋白酶原激活物，还能间接促进细胞表面纤溶酶原的产生。赖氨酸类似物ε-氨基乙酸则抑制HMGB1与纤溶酶原及其组织型纤溶蛋白酶原激活剂结合，提示该效应是通过与赖氨酸残基发生作用而实现的。胞外HMGB1能使纤溶酶原与组织型纤溶酶原激活物(t-PA)结合，促进纤维蛋白溶酶的产生，从而在细胞受损和组织重建中起重要作用。HMGB1还能够活化金属蛋白激酶MMP-2和MMP-9，它们是纤溶酶活化反应的下游靶分子。作为血小板内源性蛋白，人血小板活化时胞浆中的HMGB1被分泌至血小板表面，可引起血小板变形。提示脓毒症时，HMGB1对凝血纤溶活性以及血小板功能的影响可促发弥散性血管内凝血(DIC)，导致微循环障碍。 3.6 对血管内皮细胞功能的影响 血管内皮细胞是一种多功能细胞，除物质转运屏障、抗血栓、促血栓作用外，还可与白细胞相互作用参与炎症的调控。实验显示，重组人HMGB1与微血管内皮细胞共同孵孕，HMGB1能以时间剂量依赖方式增加ICAM-1、VCAM-1和RAGE的表达；促使TNF、MCP-1、IL-8、PAI-1和t-PA分泌；使得MAP激酶、ERK激酶、JNK激酶磷酸化，并使核转录因子NF-κB和Sp1发生核移位。提示HMGB1在脓毒症和内毒素休克时能影响血管内皮细胞的正常功能。 3.7 对免疫系统功能的影响 免疫功能紊乱贯穿于脓毒症的整个病理过程，由早期的促炎介质增加向抗炎免疫抑制状态转变，乃至终末期的免疫无反应。研究证实，可能与感染后期机体细胞免疫功能紊乱有关。作为细胞核内非组蛋白的HMGB1：（1）时间-剂量依赖性影响离体培养小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。（2）高剂量HMGB1攻击可使小鼠脾淋巴细胞增殖反应明显抑制，凋亡增加。同时，动物IL-2产生减少，IL-2/可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)比值下降。不同浓度的HMGB1能够影响淋巴细胞增殖功能，并且在不同淋巴器官中发挥的效应明显不同。（3）烫伤后大量产生的HMGB1可能参与了全身和肠道局部免疫功能障碍的病理过程。休克期切痂能够减少烫伤大鼠HMGB1基因表达与蛋白释放，促进全身和肠道局部免疫功能恢复，肝、肺组织促炎/抗炎平衡及脏器功能指标得以改善。（4）丙酮酸乙酯可通过抑制HMGB1的释放及拮抗氧自由基等多方面效应减轻淋巴细胞的功能异常，即显著增加脾淋巴细胞增殖能力和IL-2产生，从而有效改善烫伤延迟复苏后细胞免疫功能障碍。
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