BLOOD大样本研究：DLBCL CNS预防，HD-MTX给药时机如何选择?

HD-MTX

弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中枢神经系统（CNS）复发的整体发生率仅有5%左右，但这部分患者的预后较差，中位生存期一般仅有5-6个月，多数临床研究也将此类患者排除在外。并且CNS复发多发生于诊断后数月内，因此CNS高危复发患者需要进行CNS预防。

CNS-IPI评分是预测CNS复发最早的模型，4-6分患者的CNS复发率约为10%，而≥5分的CNS复发率则达15-30%。

但目前还没有全球广泛公认的降低CNS复发的共识指南，常用的CNS预防方案是甲氨蝶呤(MTX)，可以鞘内注射(IT)也可以大剂量(HD)全身给药，本公众号10月9日分享BLOOD的一篇文章认为两者在CNS复发率方面没有差异（详见文章BLOOD：甲氨蝶呤不同给药途径预防NHL CNS复发的大型研究）。

那么，如果调整HD-MTX的给药时间，会不会对CNS复发率有所影响呢？BLOOD近日发表的一项回顾性研究也许可以告诉你答案。

这项研究共纳入美、英、法、德、澳、意等国家的1384例患者，分别在R-CHOP/R-CHOP样方案的治疗结束时和治疗中间给予HD-MTX，结果两方案在CNS复发方面同样没有差异（5.8% VS 5.7%），包括高危患者也一致，因此作者认为，R-CHOP/R-CHOP样方案治疗结束时较治疗过程中给予HD-MTX并不增加CNS复发率，如果特定高危患者考虑HD-MTX作为CNS预防，应在R-CHOP给药结束前实施；当然，即使给予CNS预防，本研究中高危患者中CNS复发率仍相对较高，这也给HD-MTX预防的价值带来了质疑。

本研究共纳入1384例一线DLBCL患者给予大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的CNS预防，HD-MTX 的给药时间分别为i-HD-MTX （最后一个R-CHOP周期前）和EOT（治疗结束），患者分别由749例和635例。两组患者的基线比较一致，CNS-IPI评分涉及的高危因素多数无统计学差异，仅在晚期患者比例有差异(i-HD-MTX 86.4% vs EOT 80.2%, p=0.002)。此外，i-HD-MTX组较EOT组在CNS-IPI评分方面有略高的趋势(p=0.083)，但4-6分比例方面没有差异(45.1% vs 43.0%, p=0.45)。两组的基线情况如下表。

一线治疗方案的比例：R-CHOP-21 (87.4%), R-CHOP-14 (9.4%)或R-CHOP样放哪 (3.2%). 91.8% 的患者治疗周期≥ 6 。46.1%的患者额外接受了鞘内预防，而EOT组鞘内预防的比例稍高于i-HD-MTX 组(55.7% vs 38.0%, p<0.0001)。

中位随访37.9个月。两组HD-MTX预防的中位周期数均为2；≥2周期的患者比例相似(87.7% vs 85.6%, p=0.25)，但i-HD-MTX 组≥3周期患者比例更高(36.8% vs 12%, p<0.0001)，且HD-MTX累积剂量>6 g/m²的患者比例也是i-HD-MTX 组更高(46.4% vs 23.2%, p<0.0001)。

两组共有78例CNS复发，其中i-HD-MTX组41例, EOT组37例，中位至CNS复发的时间分别为8.5个月和10.3个月。

但i-HD-MTX组和EOT组在3年CNS复发率方面没有差异，分别为5.7%和5.8%(HR=1.01 ，95% CI 0.65-1.57, p=0.98)。如图

对6个月时存活和无进展患者（n=1253）的里程碑分析结果也是如此，3年复发率均为4.7%。如图

对高危CNS复发患者进行亚组分析的结果如下表，CNS-IPI 4-6 (n=600)或CNS-IPI 5-6 (n=210)的3年CNS复发率分别为9.1%和10.5%，但因样本量过小，除了乳腺浸润亚组（总复发病例5/56）外无法证实两组在不同高危因素的非劣性。

此外，作者将伴CNS-IPI 4-6和/或以下因素（≥3个结外病变，肾脏、肾上腺、睾丸或乳腺浸润）的患者称为复合高危组，发现两组间CNS复发率同样无差异(i-HDMTX 7.4% vs EOT 7.7%, HR=1.00 95% CI 0.61-1.62)。

对整体患者和里程碑队列（6个月时存活和无进展的1253例患者）的CNS复发风险因素进行单变量和多变量分析见下表。在整个队列和里程碑分析中，年龄和肾脏/肾上腺受累是唯一的独立风险因素。由于可能存在时间偏倚，其他治疗参数（伴随IT预防、HD-MTX周期数和累积HD-MTX 剂量）仅纳入里程碑分析中。没有证据表明HD-MTX给药时间与至CNS复发时间相关，也未证实两者存在相互作用。CNS复发中，57/78 (73.1%)为孤立性复发，其余为孤立性复发伴全身进展。i-HD-MTX 和 EOT组至孤立性复发的中位时间分别为8.3和12.2个月，且两组间的3年累积CNS复发率无差异。

中位随访37个月，i-HD-MTX组的PFS和OS稍差于 EOT组，并且在根据性别、年龄、ECOG体力状态、≥2个结外病变、肾脏/肾上腺浸润校正以及分期和LDH分层后的模型中亦是如此，校正后的PFS HR=0.79 (95% CI 0.64-0.98, p=0.02)，OS HR=0.67 (95% CI 0.52-0.88, p=0.003)，如图。

但在里程碑分析中，i-HD-MTX组和EOT组在单变量分析和校正后分析均无差异，校正后的PFS HR=1.05 (95% CI 0.81-1.36, p=0.72)，OS HR=0.85 (95% CI 0.61-1.18, p=0.32)，如图。

78例CNS复发患者的中位OS为7.8个月，两组之间无差异。

i-HD-MTX组存在显著的R-CHOP给药延迟，19%的i-HD-MTX治疗导致后续R-CHOP延迟，此外i-HD-MTX组26%的患者在治疗期间有≥1次≥7天延迟，而EOT组为13%（不做详细解读）。

两组的毒性受R-CHOP影响而难以直接对比，但i-HD-MTX较EOT部分不良反应较高：中性粒细胞减少(15.2% vs 2.5%)、粘膜炎(15.4% vs 4.6%)和肾毒性(17.8% vs 13.9%)。

讨论

本项纳入1384例患者的大型研究证实，对于一线DLBCL患者，治疗结束时（EOT）HD-MTX预防的CNS复发风险非劣于结合R-CHOP/R-CHOP样方案早期给药，即使后者的累积剂量更高。

本研究中，部分计划治疗结束时进行HD-MTX预防的患者可能因为疾病进展而未给药，因此其PFS和OS劣于i-HD-MTX组，但里程碑分析（6个月时存活且未进展，共纳入90.5%的患者）同样发现，治疗结束时HD-MTX预防非劣于i-HD-MTX。

CNS复发患者中73.1%为孤立性复发，同样未发现i-HD-MTX存在优势。

年龄增长是i-HD-MTX组R-CHOP给药延迟的独立危险因素，建议老年患者应特别谨慎使用i-HD-MTX，尽管早期（D10前）给药可能与较低的延迟风险相关。

两组的毒性受R-CHOP影响而难以直接对比，但i-HD-MTX相关的中性粒细胞减少、粘膜炎和肾毒性（均为15-17%）值得关注，尤其是当对比EOT的获益存在疑问时。

部分医师认为CNS应早期治疗，因此给予鞘内MTX，但相当的数据认为鞘内给药在降低DLBCL CNS复发是无效的。本研究也在多变量分析中证实，HD-MTX联合鞘内给药并未降低CNS复发率，但无法评估单独的鞘内给药是否有获益。

此外，不管HD-MTX的给药时间如何，本研究中的3年累积CNS复发率5.7%（仅稍微低于CNS-IPI的7%）还是让人担心HD-MTX的疗效到底如何。并且本研究中的CNS-IPI高危患者3年累积达9.1%，几乎与原始CNS-IPI研究一致，而后者的设计队列未给予全身HD-MTX。更重要的是，近期也有不同研究证实HD-MTX预防的获益不明显。本研究会同其他很多回顾性研究均证实HD-MTX的获益有限（可能归咎于研究无法排除最高危患者，如CNS-IPI 6分和睾丸、乳腺等高危结外浸润），当然也有前瞻性研究认为其对于睾丸DLBCL有获益。

新药如伊布替尼和来那度胺可以透过血脑屏障，也是预防CNS复发的潜在药物。