|
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种原发于中枢神经系统（central nervous system，CNS）内的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤，累及眼、脑、脊髓、脑膜或脑神经，约占颅内原发肿瘤的1%-5%、淋巴结外淋巴瘤的4%-6%、所有淋巴瘤的1%。临床中该病罕见，临床表现缺乏特异性，易被误诊，特别是对于伴有颅内占位病变且以认知障碍或双眼视力下病的患者，易被误诊为CNS瘤髓鞘病（tumefactive demyelinating lesions，TDLs）。有的活体组织检查（简称活检)前预先给予激素治疗，致使病理变化不典型，从而延误诊治；有的需要多次活检方能确诊。马爱梅等曾报道1例间隔3年，经过3次活检才证实为PCNSL的病例。我们将近年来国内外PCNSL的相关临床进展进行综述，以提高对本病的认识。 一、流行病学PCNSL年发病率约为0.47/10万，好发于50-70岁免疫正常人群，而对于免疫缺陷者，30-40岁是常见发病年龄段。男女患病比例报道不一，多数研究认为男性发病率略高于女性。近年来流行病学调查结果显示，相比于免疫缺陷患者，PCNSL的发病率在免疫功能正常人群中呈现更为明显的上升趋势。 二、病因及发病机制传统观点认为，脑内缺乏经典淋巴引流系统，发病机制不清，存在多种学说：（1）CNS发生感染和炎症后，非肿瘤性的反应性淋巴细胞滞留于CNS，在某种致病因素如EB病毒作用下，B淋巴细胞发生恶变，多见于伴有缺陷的患者。（2）淋巴结或淋巴结外的恶性淋巴细胞表达特有的黏附分子并迁移至脑内。（3）分子生物认为可能与bcl-6高表达、PRDM1突变、端粒酶逆转录酶启动子突变以及核转录因子（NF）-kB和JAK-STAT信号通路的某些基因突变有关。（4）可能与脑部外伤或免疫抑制剂的应用等有关。（5）脑内缺乏免疫监视系统，瘤细胞可逃脱免疫细胞的清除，且血脑屏障限制其向远处转移。值得关注的是，2015年Louveau等和Aspelund等先后通过小鼠实验确定了大脑中存在有功能的淋巴管，其与硬脑膜静脉窦并行，可引流脑脊液、转运免疫细胞，并与颈深淋巴结相连，该发现或许能对CNS恶性淋巴瘤的发生提供新的思路。 三、临床症候PCNSL一般亚急性或慢性起病，多表现为局灶性神经功能缺失或进展性认知功能障碍，部分出现头痛等颅内压增高或视力障碍表现，癫痫发作少见，后期多出现尿便障碍。其中，认知受累需要引起关注，该临床特点极易被忽视、误诊。此外，当患者出现周围神经受损表现，且合并认知功能减退或记忆力下降时，应想到PCNSL播散至周围神经的可能，此为瘤细胞浸润脑神经、周围神经、神经根或神经丛等周围神经系统所继发的神经淋巴瘤病，腰椎增强MRI扫描往往可见增粗且异常强化的神经根。本病预后差，自然生存期短则仅2-3个月。 四、影像学特征1. 受累部位：70%-80%位于幕上，如大脑半球（尤其额叶、颞叶）深部脑白质、丘脑/基低节区、胼胝体和脑室周围，少数累及后颅窝、软脑膜和脊髓，极个别位于脑室内。 2. 病灶数目：既往文献报道，在免疫缺陷患者中主要是多发病灶，免疫功能正常人群多为单发病灶，但张剑宁和程岗发现免疫正常的PCNSL患者颅内多发病灶的情况并不少见，推测可能与国内外统计数据存在差异或未发现潜在的免疫缺陷证据有关。 3. CT表现：平扫90%病灶为等或高密度，周围中度水肿，少数为低密度，分析其原因可能与瘤细胞核/质比例高、细胞排列紧密、瘤内分布丰富的网状纤维致吸收较多的X射线有关。增强CT常可见病灶中心强化（有的似球状）。另外，有学者对PCNSL和TDLs的头颅CT对比研究发现TDLs绝大多数呈低密度，少数为等密度，增强很少强化，故CT是PCNSL与TDLs的重要鉴别手段之一。 4. MRI表现：T1WI呈等或稍低信号，T2WI多数呈等或稍高信号，少数为低或混杂信号，FLAIR呈稍高信号，DWI可呈等、略高或高信号，而表观弥散系数（apparent diffusion cofficient，ADC）相应区域多为低信号。此外，研究发现PCNSL在DWI上信号往往高于胶质瘤，ADC值低于胶质瘤，分析其原因可能与PCNSL独特的病理学特点相关。注射造影剂后（图1），大多呈结节样、团块状或斑片状均匀强化，部分出现不均匀、环形、开环样强化，少数强化不明显；累及胼胝体时表现为“蝶翼征”；侵犯室管膜时呈弥漫粟粒结节样或带状强化；播散至脑膜或脑膜原发PCNSL时，除见脑膜弥漫性强化外，少可见“脑膜尾征”。PCNSL强化原因与其他富血管肿瘤不同，PCNSL为乏血管肿瘤，镜下瘤细胞围绕血管生长，浸润并破坏血管壁，血脑屏障受损，故明显强化。“尖角征”“脐凹征” “握拳征”“裂隙征”或“卫星灶征”等独特的影像学特征（图2），可与肿瘤各部分生长速度不一致或血管阻挡相关。肿瘤很少出现坏死、囊变、出血和钙化。 5. 其他：氢质子磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)表现为胆喊（choline)峰明显升高，N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA)峰中度降低，部分可见高耸脂质（lipid）峰。一项研究发现胆碱峰/肌酸峰>2.58、脂质峰/NAA峰>1.73及高大的Lip峰更支持PCNSL的诊断而非TDLs。另有研究表明使用超极化13C标记的最新MRS成像技术对评估治疗效果有一定帮助。同胶质母细胞瘤不同，淋巴瘤新生血管少，具有较低的相对脑血容量，因而灌注加权成像常表现为低灌注。PET-CT呈18F-脱氧葡萄糖高代谢及摄取增高，但不具有特异性；11C蛋氨酸-PET常被用于评估PCNSL的临床疗效、检测残留或复发病灶。 6. 除上述外，还有2种具有特殊影像学改变的少见脑内淋巴瘤类型：（1）大脑淋巴瘤病（lymphomatosis cerebri，LC），表现为快速进展的认知功能减退、共济失调及行为异常，病理检查可见血管周围弥漫恶性淋巴细胞浸润且无肿块形成。头颅MRI除呈现双侧大脑半球白质弥漫性对称病变外，还可累及大脑皮质、基底节区、丘脑、脑干、小脑或胼胝体等部位，甚至浸润至脊髓，同PCNSL所不同的是LC增强MRI早期多无强化，少数呈小片状强化，病程后期演变为结节状强化，考虑和肿瘤侵袭性逐渐增强有关。LC容易与大脑胶质瘤病、脑小血管病、中毒或代谢性脑病等混淆，应注意甄别。（2）原发性CNS血管内大B细胞淋巴瘤，表现为亚急性脑病或多灶性脑卒中，实验室检查可发现血清乳酸脱氢酶水平升高，影像学无特异性，以深部脑白质受累为主，可见类似脑梗死的多发长T1、长T2信号，呈均匀结节、脑回样或环形强化。 五、诊断脑脊液细胞学诊断的敏感度仅为15%-31%，脑脊液至少5ml并立即送检可提高其阳性检出率。Rubenstein研究发现，当脑脊液中趋化因子配体（CXCL-13）或IL-10的浓度大于一定界限时，诊断PCNSL的敏感度和特异度分别为84.2%、90.5%，提示CXCL-13和IL-10可能是有效的诊断标志物。另有研究发现高水平的血清内源性非编码的微小RNA-222（miR-222）有利于早期发现弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。此外，脑脊液C-myc、bcl-2的突光原位杂交分析和EB病毒定量PCR检测（伴HIV感染时）对PCNSL亦有辅助诊断价值。 目前对PCNSL尚无统一的诊断标准，最终确诊仍需脑组织病理学检查，免疫组织化学结果显示95%以上为DLBCL。因立体定向或导航引导下进行穿刺活检对脑组织损伤小，被推荐为最有用的诊断方法；活检前应该避免使用激素，以免其细胞毒性作用给病理诊断带来干扰；对于应用激素后致病理不典型而临床及影像高度怀疑PCNSL的患者，建议停用激素2周以上，并且动态MRI监测提示肿块增长时再次活检。另外，对于该类患者，脑脊液免疫球蛋白基因家族PCR分析可能有助于诊断。值得注意的是，对于疑似为PCNSL的患者，在诊断PCNSL之前必须完善至少1次HIV检测、1次腰椎穿刺和1次眼部检查（眼镜和裂隙灯检查）；对于临床和影像学检查高度考虑PCNSL且脑脊液或玻璃体液中发现淋巴瘤细胞的患者，可不必再行立体定向脑活检来确诊。 六、鉴别诊断1. 肿瘤相关疾病：（1）原发性颅内淋巴瘤样肉芽肿：是EB病毒感染相关的血管中心性、血管破坏性的淋巴组织增生性疾病，镜下可见大量小淋巴细胞、浆细胞及巨噬细胞浸润，被认为具有向淋巴瘤转化的恶性潜能，部分可被归类于低级别的中枢神经系统T细胞淋巴瘤。影像学表现肿块型时易与PCNSL混淆，其增强MRI早期呈不均匀强化伴周围明显水肿，以后逐渐演变成环形强化。（2）高级别胶质瘤：多表现为以长T1、长T2信号为主等混杂信号，常有出血、坏死或囊变，可见不同程度水肿，明显不均匀或环形强化。（3）颅内转移瘤：位于皮质下血流较为丰富的区域，常为多发，病灶小而水肿大，瘤内易坏死、囊变，呈结节状或不规则环形强化，常有CNS以外肿瘤病变。 2. 非肿瘤性疾病：主要与TDLs相鉴别：刘建国等研究发现头颅CT平扫病灶为高密度时，可基本排除TDLs。另外，TDLs在增强MRI上具有明显的动态演变特点，急性期表现为结节样强化，有时可见“梳齿征”，亚急性期呈“开环样” 强化，慢性期强化逐渐变淡或消失，该动态演变特点有助于和PCNSL鉴别。值得注意的是，对于首次活检病理提示炎症性脱髓鞘改变而又怀疑PCNSL的患者，需影像学随访，必要时再次活检，有多个第二次活检才证实为PCNSL的个案报道；第一次活检出现的脱髓改变被称作“前哨病变”，其与PCNSL发生的关系以及首次病理检查仅表现髓鞘脱失、大量T淋巴细胞浸润的原因尚不明确。此外，多个病例提示类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症也可能是PCNSL的“前哨病变”。还需关注的是，早期PCNSL强化不典型时，易与原发性中枢神经系统血管炎等其他免疫介导性疾病相混淆，应注意鉴别。 七、治疗和预后PCNSL治疗前必须经过组织病理学确诊，其治疗包括诱导缓解期和巩固期2个阶段，诱导期多以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的综合化疗为一线治疗方案，巩固阶段的治疗方案多样。虽然PCNSL目前多采用化放疗相联合的综合治疗方案，但是预后依然不佳。 1. 化疗：HD-MTX易穿过血脑屏障，目前是最为有效的化疗药物。甲氨蝶呤的有效剂量范围为1-8g/m2（单一剂量），因3.5g/m2的疗效与安全性相对较好，已被推荐为常规剂量。与HD-MTX单药相比，HD-MTX联合其他化疗药物可提高患者完全缓解率和中位生存期。替莫唑胺和大剂量阿糖胞苷有较高血-脑屏障通透性，为最常用的联合药物，尤其对于身体状态和肾功能较差的老年患者，替莫唑胺更是不错的选择。Salamoon等研究发现HD-MTX、高剂量阿糖胞苷及替莫唑胺三种物，具有较显著的疗效。最近，国际淋巴结外淋巴瘤研究组（IELSG）开展的一项随机2期临床IELSG32试验结果表明，对于年龄≤70岁新诊断的PCNSL患者，利妥昔单抗（有或无塞替哌）添加至甲氨蝶-阿糖胞苷的联合疗法（MATRix方案）可作为标准诱导缓解治疗方案，其完全缓解率达49%。预防性鞘内化疗的价值尚不清楚，当患者对静脉输注HD-MTX缓解不佳且有脑膜受累的证据时，可试用鞘内化疗法。 2. 放疗：—般不采用单纯放疗作为初始治疗。起初多项研究结果表明HD-MTX联合全脑放疗（whole brain radiotherapy）优于单纯放疗，其5年生存率为20%-50%，中位生存期2.5-6年。但2010年的一项3期临床试验研究显示，HD-MTX后巩固全脑放疗治疗方案并没有提高总体生存期及改善患者预后，并且该组患者出现神经毒性的比例显著高于未接受全脑放疗的患者，特别是对年龄>60-65岁的患者，全脑放疗后迟发神经毒性作用风险很高，因此老年患者首选单纯化疗。对于年龄<>。而对于HD-MTX基础化疗后达到完全缓解的患者，是否进行巩固全脑放疗以及最佳剂量仍存在争议。 3. 手术：为了迅速降低颅内压，孤立的大病灶或脑疝急症时也可应用外科切除手术。 4. 自体干细胞移植：该方法近年来受到广泛关注，有研究表明对于年龄<>。 综上，近年来发现PCNSL的发病与免疫缺陷的关系证据不足，与EB病毒感染的相关性亦不显著，其治疗以化疗为主。PCNSL作为CNS占位性病变，最终确诊需要依靠病理，对于因术前应用激素或取材不当等原因致病理不典型的患者，往往需再次活检。但PCNSL在影像学上具有一定特点，联合多种影像学手段更有助于对PCNSL的诊断与鉴别诊断，尤其是MRI功能成像技术。故临床工作中应注意对 PCNSL特征的识别。此外，对于病理和影像学表现均不典型的人群，应密切随访，影像学动态观察。
|
|
|
