临床资料
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原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphomas，PCNSL）是指起源于脑实质、脊髓、眼睛、脑神经和（或）脑膜，在诊断时无全身淋巴瘤证据的非霍奇金淋巴瘤。PCNSL临床表现和早期磁共振影像改变不具有特异性，病理活组织检查（活检）常不被患者接受，临床诊断具有重大挑战。尤其对于活检前接受治疗的患者而言，该病常与颅内其他肿瘤、自身免疫性疾病和感染所致炎性疾病混淆，极易误诊，从而延误最佳治疗时机，影响患者预后。现报道1例我院收治的酷似多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的PCNSL患者，以提高临床对该病的认识。 临床资料 患者女性，54岁，以“头晕、走路不稳2个月，加重20d”为主诉于2017年8月3日入我院。患者2个月前无明显诱因出现头晕、走路不稳，无恶心、呕吐，症状逐渐加重，20d前出现视物模糊，言语不清，偶有饮水呛咳，病来无发热、无头痛、无意识障碍、无视物成双、无吞咽困难、无肢体活动不灵，精神状态可，睡眠尚可，饮食欠佳，大小便正常，近2个月体重下降5kg。既往史：干燥综合征1年，甲状腺功能减退症10年，否认高血压、糖尿病、冠心病病史。神经系统体检：意识清楚，语言流利，双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，光反应灵敏，双眼水平眼震。四肢肌力V级，四肢肌张力正常。四肢腱反射正常，巴宾斯基征（-），霍夫曼征（-），痛觉、轻触觉、运动觉、位置觉、振动觉未见异常。指鼻试验、跟膝胫试验双侧稳准，余体检未见明显异常。实验室检查示：抗核抗体1：40，抗干燥综合征A抗体：+++，血清游离三碘甲状腺原氨酸：2.16pmol/L（正常值2.63-5.70pmol/L），血清游离甲状腺素：8.10pmol/L（正常值9.01-19.05pmol/L），促甲状腺激素：17.791mlU/L（正常值0.35-4.94mIU/L），余检验项目未见明显异常。腰椎穿刺示：压力80cmH20（1cmH2O=0.098kPa），总蛋白1811mg/L（正常值120-600mg/L），葡萄糖6.5mmol/L（正常值2.2-3.9mmol/L），氯化物113mmol/L（正常值120-132mmol/L），细胞数6个（正常值0-8个），未见瘤细胞、隐球菌。IgG寡克隆带：脑脊液和血清同时进行，脑脊液弱阳性，血清阴性，提示寡克隆IgG鞘内合成。头颅磁共振平扫+增强示：双侧小脑齿状核、桥臂对称性团片状长T1、长T2信号影，FLAIR高信号影，周围可见水肿带，增强可见边缘强化；头颅磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可见胆碱峰升高，N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低，胆碱/NAA和胆碱/肌酐均升高，神经元受损较明显，考虑脱髓鞘病变（图1）。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg 1次/d静脉滴注，随后每3天减半，减至60mg时改为醋酸泼尼松口服，每3天减5mg，半个月后，患者头晕及视物不清等症状好转，水平眼震消失。出院诊断：脱髓鞘病（MS可能性大），干燥综合征，甲状腺功能减退症。 2017年10月17日，患者以“头晕、走路不稳4个月，加重l周”为主诉第二次入我院。患者4个月前无明显诱因出现头晕、走路不稳，于我院神经内科诊断“脱髓鞘病”，给予激素冲击治疗后好转，l周前头晕加重，伴恶心，呕吐胃内容物。神经系统体检：双眼水平眼震，余体检未见明显异常。体感诱发电位示：右胫神经P38潜伏期延长，波幅正常；脑干听觉诱发电位示：左耳刺激III-V波间期>I-III波间期。III波波幅较对侧降低，右耳刺激III波波幅潜伏期较对侧延长，I/V波波峰比增高，余各波潜伏期、波幅、波间期均正常。头颅MRI+DWI+增强示：双侧小脑齿状核区、桥臂、大脑脚以及中脑对称性团片状长T1、长T2信号影，FLAIR高信号，周围可见水肿带，增强可见边缘强化；与8月4日相比，左侧桥臂病灶缩小，右侧桥臂膨隆，其内可见边缘模糊的长T1、等T2信号影，DWI结节状高信号影，增强见均匀轻度强化（图2）。激素冲击治疗同第一次入院，半个月后患者头晕减轻，可自行行走。出院诊断：MS，干燥综合征，甲状腺功能减退症。 2017年11月24日，患者以“头晕、走路不稳5个月，进行性加重伴四肢无力1个月”为主诉第三次入我院。患者5个月前无明显诱因出现头晕、走路不稳，于我院神经内科诊断为“脱髓鞘病”，给予激素冲击治疗后好转，3个月前上述症状再次复发，继续激素冲击治疗后好转，诊断“多发性硬化”，家中口服激素减至40mg时出现头晕，伴恶心、呕吐胃内容物，四肢无力，行走需他人搀扶，症状进行性加重，随即出现言语不清，饮水呛咳及吞咽困难，视物不清及视物成双。神经系统体检：意识清楚，体检欠合作，小脑语言、构音不良，双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，光反应灵敏，双眼向各方向运动充分，旋转眼震。四肢肌力III级，肌张力正常。双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，巴宾斯基征和霍夫曼征均未引出。痛觉、轻触觉、运动觉、位置觉、振动觉未见异常，余体检欠合作。头颅磁共振平扫+增强示：右侧桥臂膨隆，与10月24日相比增大呈团片状长T1、长T2信号影，FLAIR呈低、高信号，周围可见水肿带，脑桥受压改变，增强扫描呈现“握拳样”强化；MRS显示病灶内及周围区域胆碱峰明显升高，NAA和肌酐峰明显减低，胆碱NAA升高，病灶内部分区域可见乳酸峰和脂质峰（图3）。停激素转入神经外科，全身麻醉下行右侧小脑淋巴瘤切除术，病理镜下可见瘤细胞弥漫呈片状分布，细胞核深染，异型性可见，局部伴出血；免疫组织化学提示非霍奇金B细胞淋巴瘤，形态学符合小B细胞淋巴瘤，Ki-67指数高，倾向小B向大B细胞淋巴瘤转化（图4）。全腹CT+增强、肺CT+增强均未见淋巴瘤。诊断：原发性颅内非霍奇金B细胞淋巴瘤。患者基础疾病较多，术后状态较差，不能进食，全身震颤，暂不考虑放化疗。出院1周后随访，患者于2017年12月26日死亡。
讨论 PCNSL十分罕见，年发病率为0.5/100000，仅占颅内肿瘤的4％，全部淋巴瘤的1％-2％。PCNSL临床症状和早期影像学表现不具有特异性，确诊严格依赖病理，且目前临床对该病的认识不足，因此极易漏诊、误诊。典型的PCNSL临床表现以认知功能下降和头痛最为常见，其他症状如神经功能缺损或抽搐亦可出现，约10％-15％患者可出现非特异性眼部症状：视力模糊、视力下降、眼痛、飞蚊症和畏光，通常双眼受累。本例患者3次入院均以“头晕、走路不稳”为主诉，症状不典型，病情进展较快且进行性加重。脑干诱发电位和体感诱发电位均存在潜伏期延长，波幅下降表现。寡克隆抗体检测脑脊液弱阳性但血清中缺如，提示寡克隆IgG鞘内合成。前2次头颅MRI均表现为双侧小脑齿状核、桥臂、中脑对称性多发团块状长T1、长T2信号影，FLAIR高信号影，增强扫描可见均匀强化，影像学无明显特征改变。根据2005年McDonald改版多发性硬化诊断标准：（1）本例患者3次临床发作，责任病灶所致的神经系统功能障碍（头晕、走路不稳、视物不清及视物成双等）持续24h以上，任意2次临床发作间隔1个月以上。（2）双侧桥臂普通钆增强的病灶，横断面在3mm以上，后两次入院中脑、近皮质区亦存在病灶，满足空间多发性的2个条件；第二次入院T2WI显示右侧桥臂病变较前明显增大，满足MRI时间的多发性。 同时患者前2次入院给予激素冲击治疗后病情明显好转、复查磁共振显示左侧桥臂病灶见小。磁共振呈双侧桥臂病变及激素冲击治疗后症状改善、病灶减小，后病情反复是MS最显著的特点。随着临床循证医学的不断进步，具有可操作性的诊断标准逐渐成为临床医生实践的主角，这一现象虽然提高了临床诊疗的标准化和可复制程度，但也带来了负面影响，我们往往会照着诊断标准按图索骥，因其已十分标准，我们可能会简单地认为，诊断标准自己足以代表疾病本身，这也是本例患者前两次入院误诊为MS的主要原因。 目前，MRI被视为PCNSL首选的影像学检查手段，但早期不具有明显特异性。PCNSL可单发或多发，多灶性病变较常见，主要累及大脑半球，好发生于深部脑白质、侧脑室周围以及胼胝体，少见于小脑；如果病变临近脑表面或脑室，往往会沿着脑脊液通路播散、种植。部分PCNSL患者可有典型影像学特征，表现为单个或多发轴向、均匀的T1WI序列呈稍低或等信号影，T2WI和FLAIR序列稍高信号，周围可见轻或中度水肿带形成；DWI呈明显弥散受限信号影，囊变、坏死、出血以及钙化少见。增强扫描表现多变，大部分呈结节样、团块状或斑片状明显均匀强化，边界清晰，常出现“握拳征”“尖角征”“脐凹征”等独特影像学征象，部分出现不均匀环形、开环样强化，少数强化不明显；累及胼胝体时病灶呈“蝶翼样”，侵犯室管膜时病灶呈弥漫粟粒结节样或带状强化；累及脑膜时少数可见“脑膜尾征”，此时应与脑膜瘤相鉴别。MRS显示NAA峰降低，胆碱峰和胆碱/肌酐升高，部分出现高耸的脂质峰；提示高代谢状态、神经元明显受损，病灶内含有吞噬细胞，内含大量脂质。本例患者首次入院时MRI呈规则的双侧桥臂对称性病变，PCNSL多发生在大脑半球，较少发生于小脑；近年来，国内外文献报道可见MSMRI表现为双侧桥臂对称病变，但淋巴瘤未见相关影像学特征报道。有研究显示对于非典型PCNSL而言，MRS表现胆碱/NAA>1.73、胆碱/肌酐>2.58，且出现高耸的脂质或NAA峰更支持该病的诊断。本例患者首次入院时头颅MRS可见胆碱峰升高，NAA峰减低，胆碱/NAA：1.39-2.58，胆碱/肌酐：1.37，提示明显的神经元受损且MRI未见明显的占位效应，考虑非肿瘤病变可能性大。患者首次激素冲击治疗后左侧桥臂病灶明显减小，第二次入院时双侧小脑齿状核区、桥臂、大脑脚以及中脑均出现长T1、长T2信号影，符合MS影像学空间的多发性以及对激素的敏感性，但不应排除淋巴瘤可能。 目前，PCNSL尚无统一的诊断标准，最终确诊仍需病理学活检。免疫组织化学提示约95％的淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），其他组织学类型包括T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤以及边缘区淋巴瘤等。镜下显示脑实质结构消失，取而代之肿瘤中心部位由高密度的淋巴样细胞组成。HE染色可见弥漫一致的肿瘤细胞浸润，瘤细胞体积小，胞质少，核呈深染，可见多个病理顶核分裂象；瘤细胞具有成簇聚集于血管周围，呈袖套样生长并向周围组织浸润的特点。需要注意的是，对于怀疑PCNSL的患者活检前糖皮质激素需停用至少2周以上，首选使用脱水剂降低颅内压，以保证肿瘤细胞存活率。本例患者的病理结果为形态学符合小B细胞淋巴瘤，Ki-67指数高，倾向小B向大B细胞淋巴瘤转化。因激素有溶解淋巴细胞的作用，考虑患者的倾向性诊断，而非明确的DLBCL，与本例患者停用激素2d后即转入神经外科手术密切相关。也正是因为激素可以溶解淋巴细胞，使得本例患者有激素冲击后病灶减小、症状改善的表现，但并未阻止其病情进展。此外，PCNSL确诊亦需要排除系统性淋巴瘤转移颅内可能。 PCNSL属于颅内恶性肿瘤，但其对化疗和放疗敏感。大多数PCNSL位置较深且为多灶性病变，完全切除非常困难，且并没有明显生存优势，因此，目前外科手术仅用于获取病变组织以便进一步病理活检确诊。全脑放疗诱导神经影像完全反应高达60％的患者，但缓解时间持续较短，中位生存期仅延长至12-18个月，5年生存率为18％。研究表明，每间隔2-3周给予3.5g/m2以上大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）是治疗PCNSL最有效的药物。德国NOA-03试验证实HD-MTX联合阿糖胞苷较HD-MTX单独化疗明显提高应答率和生存时间。全脑放疗联合HD-MTX，伴或不伴鞘内化疗可诱导高应答率，在II期研究中延长生存期至30-60个月，但长期的神经毒性使患者无法耐受，尤其是老年人。因此，PCNSL虽对放化疗敏感，但对患者状态要求极高，同时放化疗昂贵的价格以及长期治疗的神经毒性，使该病总体预后并不十分理想。研究表明，PCNSL确诊后未进行治疗，平均生存期仅为2-4个月，较脱髓鞘疾病生存期明显缩短。既可以维持治疗疗效还可减少神经毒性的PCNSL治疗策略值得临床进一步探索。本例患者3个月内入院3次，看似符合McDonald改版MS诊断标准的复发-缓解型，实则是前两次激素治疗掩盖真实病情，症状在逐渐进展、加重。Kendler曾总结道，疾病诊断系统反映了既往报告频率较高的症状及体征，但很多曾被先人强调的临床特征也会缺乏，考虑到诊断标准的价值在于索引而非完美的描述，这一现象无可厚非，然而，诊断系统与历史上最重要的症状/体征对应程度较低，也强调了临床与研究中将诊断评估局限于诊断条目的潜在风险。也就是说，我们不能简单地将诊断标准与其所指向的疾病相等同。 PCNSL较为罕见，临床表现及早期影像学改变不具有特异性，病理活检不易获得，临床上很难确诊。经激素冲击治疗后症状好转、颅内病灶缩小甚至消失，后病情反复，与MS时间、空间多发的特征相符，容易误诊。激素治疗看似有效，但不能阻止PCNSL病情进展。因此，临床诊断不排除淋巴瘤时激素使用应十分慎重，以免影响病理活检结果，掩盖病情，延误治疗时机。本例患者前两次入院的临床表现及辅助检查均符合MS的诊断标准，但结局却不尽然。以此警示临床指南只是帮助临床医生和患者根据特定临床情况做出恰当决策的指导意见，并不能简单地将诊断标准与其所指向的疾病相等同，需有机结合患者病史、辅助检查以及病情演变等多方面因素，严格谨慎做出诊断，及时给予最佳治疗方案，以减轻患者负担、改善预后。 中华神经科杂志 2018年9月第51卷第9期 作者：姜季委 位珊珊 张诗煜 商秀丽（中国医科大学附属第一医院神经内科） 赵金铭（中国医科大学基础医学院病理教研室）
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