结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展

概述

结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独特亚型，在亚洲、中南美洲和墨西哥土著居民中患病率特别高。超过80%的ENKTL发生在鼻、鼻咽、口咽、韦氏环和上呼吸消化道(UADT)部分位置，临床上将其称为鼻型NK/T细胞淋巴瘤；约10%-20%的淋巴瘤发生在非鼻腔部位，如皮肤、睾丸、胃肠道、肌肉和唾液腺等，称为非鼻型NK/T细胞淋巴瘤。ENKTL通常会发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。

结外NK/T细胞淋巴瘤的常见症状包括鼻塞、鼻出血、发热、面部浮肿和颈部肿块，鼻外NK/T细胞淋巴瘤临床侵袭性更强。ENKTL发病年龄通常约为40-50岁，以男性为主，男女比例为2-3:1。分期方面，约70%-90%的患者为I期或II期淋巴瘤。

整体来说，ENKTL是一种危及生命的疾病，其特征为免疫系统过度刺激导致全身炎症和多器官衰竭。

诊断

ENKTL的诊断依赖于组织病理学检查，如形态学、免疫组化、流式细胞术和T细胞受体(TCR)重排研究。活检标本坏死通常会导致组织病理学诊断延迟，而切开或切除活检可增加初始诊断的准确性，只有当切除活检不可用以及确认复发时，才选择芯针活检。细胞通常为细胞毒性分子（穿孔素、颗粒酶B、T细胞内抗原1、TIA1）、CD2、CD3ε和EBER表型阳性。对于怀疑患者应进行TCR重排检查以明确细胞来源。

根据WHO淋巴瘤分类标准，存在EBV感染是NK/T细胞淋巴瘤的诊断必要条件。换句话说，在没有EBV感染的情况下，应排除NK/T细胞淋巴瘤诊断。

患者评估

NK/T细胞淋巴瘤确诊后应评估临床因素，如年龄、性别、B症状、体格检查等。实验室检查包括测量全血细胞计数、血清生化，此外血浆EBV DNA监测可提供初始肿瘤负荷的信息，也是治疗反应的生物标志物。由于乙型肝炎病毒在淋巴瘤患者中的发病率较高，因此乙型肝炎病毒检测也非常重要，并在化疗期间和化疗后给予阳性患者抗病毒治疗。鼻NK/T细胞淋巴瘤患者UADT内镜检查也是必要的，而骨髓活检是确定是否发生骨髓浸润的必要条件。

影像学方面， CT、MRI和氟脱氧葡萄糖(FDG) PET- CT成像可提供监测肿瘤负荷的重要信息。虽然CT和MRI检测淋巴结病变较好，但它们检测结外部位并不可靠，而PET/CT目前被认为是NK/T细胞淋巴瘤的标准影像学手段，具有分期准确性较高和可评估缓解的优点。

分期

应用较广泛的分期标准为Ann Arbor,将患者分为4个分期，并根据患者是否存在B症状将淋巴瘤患者进一步分为A或B类。此外，2014年发表的Lugano分类是另一种广泛接受的分期标准，在HL和NHL分类和缓解标准方面有所概述（下表）

预后因素

根据Ann Arbor分期标准，超过2/3的患者为早期，但早期患者中复发仍很常见，表明分期只是预后指数因素的一个组成部分。除此之外，NK淋巴瘤预后指数(PINK)、PINK-E、韩国预后指数(KPI)、列线图修订风险指数(NRI)模型均是应用最广泛的NKTL预后模型，但哪一个是最佳的预测模型呢？

一项研究纳入中国1383例ENKTL患者队列，使用Ann Arbor分期、年龄、ECOG PS、乳酸脱氢酶(LDH)和局部浸润，制定NKTL了的预测列线图（Nomogram）和列线图风险指数。与其他模型相比，列线图风险指数更准确，因此越来越多地用于治疗前风险分层和治疗选择，但应探索更多的研究以了解其是否可应用于其他国家的患者。最近的报道显示，基于7-SNP的分级是ENKTL现有预后模型的补充，它不受样本类型的影响，也可能对治疗前风险分层和治疗选择产生显著影响（下表）。

治疗

新诊断的局限期疾病（Ann Arbor I/II期）

局限期ENKTL定义为局限于单个射野的病变，患者具有良好临床结局。RT是局限期ENKTL最可靠的治疗方法，推荐剂量为≥50 Gy，同时接受强化同步治疗的患者可考虑40～54 Gy的略低剂量。一项大型回顾性研究（包括1273例I/II期ENKTL患者）表明，低危疾病（I期、年龄≤60岁、无原发性肿瘤浸润、LDH水平正常和ECOG 0-1）患者单独RT即可获得满意的结局（5年OS率88.8%，5年PFS率79.2%），且联合放化疗无额外获益。然而，对于中/高危患者单纯放疗并不足够，全身复发率高达25%-40%，对于这些患者，建议将包括放疗和化疗的联合治疗模式（可同步、序贯或“三明治”给药）作为最佳策略。

针对其他侵袭性淋巴瘤的传统蒽环类药物（CHOP或CHOP样）治疗方案已证明无效，不推荐用于ENKTL。有研究显示，ENKTL会表达MDR1/ABCB1基因及其产物P-糖蛋白，这表明非MDR依赖性治疗应作为首选治疗，如左旋门冬酰胺酶或含铂方案。

2021年ASH口头报告中，新诊断ENKTL 患者给予PD-1单抗（信迪利单抗）联合西达本胺治疗及P-GemOx 。所有患者均接受2-3个周期的信迪利单抗(200 mg)联合西达本胺（30 mg，每周2次）治疗。早期患者给予2个周期的SC，随后给予2-4个周期的P-Gemox，随后进行累及野放疗(IFRT)；对于晚期患者接受3个周期的SC和3-6个周期的P-Gemox治疗。I-II期患者中14例(73.7%)患者缓解，包括13例(68.4%)CR患者和1例(5.3%)SC PR。SC治疗2个周期后，9例(69.2%)CR患者选择继续SC治疗。5例(26.3%)PR患者接受2个周期的P-GemOx治疗，4例(80%)患者获得CR。IFRT后所有患者均获得CR(100%) 。所有I-IV期患者中，29例(96.7%)患者发生治疗相关不良反应(TRAE)。最常见的TRAE(≥10%)为中性粒细胞减少症(43.3%)、血小板减少症(36.7%)、转氨酶升高(33.3%)和贫血(23.3%)。最常见的3级TRAE(≥10%)为中性粒细胞减少症(13.3%)、转氨酶升高(10.0%)，无4级TRAE。免疫相关AE共4例(13.3%)，包括3例甲状腺功能减退症和1例甲状腺功能亢进症。中位随访时间8.8(0.3-24.3)个月，估计的所有I-IV期患者1年PFS和OS率均为92.9±0.5% [3]。

中山大学肿瘤医院一项II期研究中，研究者给予GAD-M(吉西他滨、培门冬酰胺酶、地塞米松和甲氨蝶呤)治疗新诊断的36例ENKTL，共给药199周期，中位随访54.5个月。给药2周期后，I-II期患者的ORR高达100.0% (31/31)，其中CR为54.8% (17/31)；给药6周期后，90.3%(28/31)获得CR；3年PFS为80.4%,5年PFS率为77%，3年OS率为80.6%，5年OS率相似[6]。

同步放化疗(CCRT)

同步治疗可以更早地暴露于RT，早期RT与生存率改善相关。在一项33例患者的1/2期多中心研究中，给予同步放疗(50 Gy)联合3个周期的DeVIC（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂），结果CR和ORR分别为75%和78%；中位随访68个月，5年OS和PFS分别为73%和67%。另一项2期研究(CISL08-01)中，30例患者接受同步放疗(40 Gy)联合顺铂（每周30 mg/m2），随后接受2个周期的VIDL（依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松和左旋门冬酰胺酶）巩固治疗，但加用左旋门冬酰胺酶未能改善CCRT的疗效。

序贯放化疗(SCRT)

局部ENKTL的SCRT有两种主要类型：(1)含门冬酰胺酶的方案后放疗(2)含门冬酰胺酶方案的三明治放化疗。

一项研究在17例I/II期ENKTL患者中评估了三明治SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷）联合放疗，结果14例患者(82%)获得了CR，其中90%在随访期间保持CR。然而，尽管给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防，仍有57%的患者发生III/IV级中性粒细胞减少。

毒性较小的替代方案包括P-GemOx（培门冬酰胺酶、吉西他滨、奥沙利铂）、GELOX（吉西他滨、左旋门冬酰胺酶、奥沙利铂）、LVP（左旋门冬酰胺酶、长春新碱和泼尼松）、DICEL（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷和左旋门冬酰胺酶）和MESA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培门冬酶），在当前研究，基于天冬酰胺酶的治疗方案的结局相当。

一项2期研究也评估了非门冬酰胺酶治疗方案，其中44例患者在RT后接受4个周期的GDP（吉西他滨、地塞米松和顺铂），结果ORR为95%，包括31例CR；3年PFS率为77%。

总的来说，由于缺乏直接比较，目前尚未确定最佳放化疗方式。Y. L. Kwong等人回顾性分析了303例接受各种化疗和放疗联合治疗的患者，结果表明，当采取有效的化疗方案时，同步放化疗和序贯治疗具有相似的疗效，但序贯治疗在逻辑上更简单，同时耐受性更好，因此，序贯放化疗是目前局限期ENKTL的合理选择。

晚期（Ann Arbor III/IV期）和复发/难治性疾病

约20%-30%的ENKTL患者为晚期，Ⅲ/Ⅳ期或R/R疾病患者预后较差。在一项回顾性研究中，以天冬酰胺酶为基础的化疗是主要治疗，巩固放射治疗与疾病控制和生存获益改善相关

在一项关键性II期试验中，38例新诊断的IV期(n = 20)或R/R ENKTL(n = 18)患者接受了两个疗程的SMILE治疗，2周期后的ORR为79%，CR为45%；1年OS和PFS分别为55%和53%；但耐受性较差，所有患者均发生III/IV级中性粒细胞减少，且2例患者死于感染。

另一种含左旋门冬酰胺酶的治疗方案AspaMetDex（左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤和地塞米松）则显示出更好的耐受性。化疗3个周期后，18例患者中11例(61%)达到CR，中位OS和PFS均为12.2个月。8例患者(44.4%)出现III/IV级中性粒细胞减少。

此外，聚乙二醇化天冬酰胺酶作为L-天冬酰胺酶的替代物已在ENKTL中进行了探索。在一项涉及35例新诊断为晚期或R/R ENKTL患者的回顾性研究中，P-GemOx治疗前景良好。治疗完成后的ORR为80%（包括51% CR），且安全性特征优于SMILE。

另一项随机对照研究在新诊断的晚期ENKTL中对比了DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）和SMILE，表明DDGP改善可治疗反应和生存获益，并降低了毒性。

GDP方案与左旋门冬酰胺酶治疗相比同样，具有优异的疗效和低毒性特征。

基于L-/聚乙二醇化-门冬酰胺酶的化疗策略对晚期和R/R ENKTL有效，但仍有一部分患者失败，而缓解者的无进展生存期相对较短。一项回顾性研究的结果显示ORR为43.8%（14/32，7例CR，7例PR），因此以天冬酰胺酶为基础的再激发（Rechallenge）治疗仍可能产生有益作用。

中山大学肿瘤医院一项II期研究中，研究者给予GAD-M(吉西他滨、培门冬酰胺酶、地塞米松和甲氨蝶呤)治疗新诊断的36例ENKTL，共给药199周期，中位随访54.5个月。给药2周期后，III-IV期患者的ORR为60.0% (3/5),其中CR为20.0% (1/5)；给药6周期后，40.0% (2/5)获得ORR，均为CR；3年PFS为40.0%，5年PFS率为20.0%，3年OS率为60.0%，5年OS率相似 [6]。

总的来说，尽管大多数晚期或R/R ENKTL患者在以左旋门冬酰胺酶为基础的联合治疗后获得临床缓解，但长期OS仍较差。对含天冬酰胺酶治疗失败的患者常规化疗可能无效，对这些患者也尚无合适治疗，而免疫疗法则体现出较好疗效。在当前的早期试验和回顾性研究中，PD-1/PD-L1在以天冬酰胺酶为基础的治疗失败的ENKTL中显示出良好的单药治疗疗效和良好的耐受性，ORR约为38%-68%，CR率约为24%-36%，但PFS和DOR仍相对较短，联合其他治疗可提高疗效。

PD-1单抗（9例患者中有信迪利单抗，也有特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗）联合P-GEMOX治疗新诊断的晚期ENKTL的ORR为88.9%(8/9)，包括7例CR(77.8%)和1例PR；1年PFS率为66.7%，1年OS率为100%。

2020年ASH口头报告，PD-1单抗（信迪利单抗）联合西达本胺的无化疗方案在R/R ENKTL中也产生了极好的疗效和安全性，CR率为44.4% (16/37)，中位PFS超过9.2个月，预估1年OS率为79.1%，1年PFS率为66.0%，均显著高于既往PD1/PD-L1单抗或HDAC抑制剂单药治疗的数据[2]。西达本胺是治疗R/R ENKTL的有效药物，但单药疗效较弱，与免疫治疗的联合策略可产生协同抗肿瘤作用。

2021年ASH口头报告，新诊断III-IV期ENKTL患者给予PD-1单抗（信迪利单抗）联合西达本胺治疗及P-GemOx，4例(44.4%)患者达到缓解（1例获得CR），3例(33.3%)患者在SC部分发生疾病快速进展(RPD)。CR患者选择继续SC治疗。6例(66.7%)患者进入P-Gemox部分，包括1例RPD患者，所有(100%)患者均达到CR。末次随访时，ORR为100%(7/7)，CR为100% [3]。

2021年ASH大会上的口头报告，一项II期研究给予PD-1 (替雷利珠单抗)联合西达本胺、来那度胺和依托泊苷治疗R/R ENKTL， 8例可评估患者中7例(87.5%)获得缓解，包括5例(62.5%)CR；至初始缓解的中位时间为4.0周。10例患者发生治疗相关AE，最常见为中性粒细胞减少（10例患者）、血小板减少（4例患者）、转氨酶升高（3例患者）、恶心（4例患者）；最常见的≥3级治疗相关AE为中性粒细胞减少（6例患者），2例1级甲状腺功能减退症患者发生免疫相关AE [4]。

HSCT的作用

ENKTL患者接受HSCT的经验仍有限。尽管缺乏前瞻性研究和许多回顾性分析（包括非常异质性的临床环境），但在诱导化疗后达到完全缓解的晚期或R/R ENKTL患者中，HSCT仍是巩固治疗的适应症。自体HSCT在晚期或复发性疾病中的获益有限。既往接受过含天冬酰胺酶方案治疗和HSCT前CR是有利的预后指标。总体而言，建议allo-HSCT应仅用于复发后可能未达到第二次CR的特定高危患者。

其他疗法

ENKTL中的CD30表达率约为50%，维布妥昔单抗(BV)是一种抗CD30抗体-药物偶联物，联合/不联合苯达莫司汀在2例难治性ENKTL患者中诱导CR。

CD38在ENKTCL中几乎普遍表达，且CD38高表达预示预后不良。但一项达雷妥尤单抗（CD38抗体）单药治疗R/R ENKTL的多中心、II期研究结果并不优秀，32例亚洲患者接受达雷妥尤单抗治疗，ORR为25%，无患者达到CR，当然，达雷妥尤单抗是否可以与其他药物联合使用还有待探索。

ENKTL的特征是JAK3-STAT信号通路的异常激活，一项在ENKTL中评价芦可替尼对JAK抑制作用的临床试验正在进行中（NCT02974647）[5]。

参考文献

1. Xiaohua He,et al.Review on natural killer /T-cell lymphoma. Hematol Oncol . 2021 Nov 3. doi: 10.1002/hon.2944.

2. Anti-PD-1 Antibody (Sintilimab) Plus Histone Deacetylase Inhibitor (Chidamide) for the Treatment of Refractory or Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma, Nasal Type (r/r-ENKTL): Preliminary Results from a Prospective, Multicenter, Single-Arm, Phase Ib/II Trial (SCENT). 2020.ASH,abstract 644.https://ash./ash/2020/webprogram/Paper134665.html

3. Novel Induction Therapy for Newly Diagnosed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (ENKTL) Treated By Anti-PD-1 Antibody Plus Histone Deacetylase Inhibitor Followed By P-GemOx Regimen. 2021.ASH,abstract 137.https://ash./ash/2021/webprogram/Paper147169.html

4. Anti-PD-1-Antibody (Tislelizumab) Combined with Deacetylase Inhibitor (Chidamide), Lenalidomide and Etoposide for the Treatment of Refractory/Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma, Nasal Type (r/r-ENKTL): Preliminary Results from a Prospective, Multicenter, Single -Arm, Phase II Trial.2021.ASH,abstract 1368. https://ash./ash/2021/webprogram/ Paper152020.html

5.https:///ct2/show/NCT02974647

6. Yu Wang, Cai-Qin Wang, Peng Sun,et al.Phase II Study of Gemcitabine, Peg- Asparaginase, Dexamethasone and Methotrexate Regimen for Newly Diagnosed Extranodal Natural Killer/ T-Cell Lymphoma, Nasal Type: Final Analysis With Long-Term Follow-Up and Rational Research for the Combination. Front Oncol . 2022 Jan 24;12:796738. doi: 10.3389/fonc.2022.796738