北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国
2021年，新冠肺炎疫情依然在全球肆虐，给人们的日常生活和工作带来了诸多影响。尽管如此，全球在风湿病领域的基础和临床研究方面均取得了许多进展，本文对这一年发表的及在重要会议上报道的主要研究和观点进行总结，供同道们参考。
类风湿关节炎
基础研究
2021年，Weyand等在Nat Immunol撰文，将类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的发病进程分为三个节点，包括自身耐受的破坏、从无症状过渡到组织炎症、急性滑膜炎转变为慢性持续滑膜炎。认识这些RA节点的分子特征，有可能确定上游关键分子，从而重新认识免疫系统，在组织损伤之前阻止疾病进程。Schett等在Nat Rev Rheumatol撰文，阐述依据RA不同机制进行调控是未来可能的治疗方向，如抑制自身抗原修饰、抑制T细胞活化、干扰B细胞产生抗体、调控滑膜成纤维细胞致炎活性、对表面固有巨噬细胞保护作用的修饰、对滑膜巨噬细胞表观遗传学的调控、对肠道菌群及神经内分泌的调控。亚太风湿病学会联盟年会上报道CD14 /Thy-1 树突状细胞是RA滑膜组织的特异性细胞，参了与RA慢性炎症。有研究发现，RA患者一级亲属中，抗环瓜氨酸多肽抗体滴度≥2倍参考值者有32%在5年内发生炎性关节炎。北京协和医院张烜等发现了抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗体阴性RA标志物抗PTX3及抗DUSP11，有助于早期识别RA患者（Annals of the Rheumatic Diseases）；并通过对RA患者滑膜及外周血免疫细胞进行单细胞测序的研究，提示抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗体阳性和阴性的RA机制可能不同（Nat Commun）。
临床研究
2021年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）发布了新版RA治疗指南，重点对改善病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）在初治的中高疾病活动度患者和低疾病活动度RA患者中的应用、甲氨蝶呤用药选择、未达标患者治疗建议、药物减量及特殊人群用药提出了推荐意见。对于疾病活动度较低的患者，新版指南有条件地推荐使用羟氯喹而非甲氨蝶呤；对于甲氨蝶呤初始治疗失败的患者，有条件地推荐选择生物类/靶向合成类DMARDs而非传统DMARDs三联治疗；在糖皮质激素应用上，酌情推荐不使用激素优于短期使用激素，而非欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）指南推荐短期使用糖皮质激素作为桥接治疗；持续达标治疗的患者，倾向于DMARDs不减量优于减量，建议缓解6个月以上再考虑减量。但需要注意的是，ACR新版指南不少建议的证据级别很低，需要进一步的研究证据。
传统药物方面，穆荣等在The Lancet Regional Health上发表了一项全国多中心1700多例患者的大样本研究，进一步证明了艾拉莫德的安全性和有效性。同时，为老年患者的安全应用提供了依据，未发现新的药物不良反应。澳大利亚Nash等发现不同的JAK抑制剂治疗RA的疗效相当，安全性存在差异，带状疱疹的发生可能与基因易感性有关。Taylor等在Ann Rheum Dis上发表文章，研究分析了3770例接受巴瑞替尼治疗的患者的长期安全性数据，发现巴瑞替尼的安全性与早期数据一致，未发现新的安全问题，并且与其他JAK抑制剂和生物DMARDs的发生率相似。
新药方面，Filgotinib的Ⅲ期随机对照临床试验提示，Filgotinib 200 mg与阿达木单抗疗效相当。发表于The Lancet Rheumatol有关Seliciclib的研究提示，其安全性较好。2021EULAR大会上也报告了多种生物药包括抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）糖皮质激素受体调节剂抗体药物结合物ABBV-3373、CD40L拮抗剂融合蛋白（VIB4920）、口服选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂、Fenebrutinib（BTK抑制剂）、重组CD22单抗、MBS2320（选择性免疫代谢调节剂）等。新型细胞治疗CAR-T疗法也是目前RA治疗的研究热点之一，相关研究已发表于Ann Rheum Dis。
在诸多药物中如何进行个体化选择和精准治疗仍是重要的研究方向。与含Fc段的TNF抑制剂相比，不含Fc段的TNF抑制剂如培塞利珠单抗在类风湿因子高滴度的RA患者中疗效更优。在对TNF抑制剂耐药的患者进行滑膜活检结合RNA测序基础上，比较妥珠单抗和利妥昔单抗的疗效，研究发现，滑膜活检RNA测序显示为寡B细胞的患者使用妥珠单抗效果更佳，相关研究结果已发表于The Lancet。
2021年EULAR发表了难治性RA的定义，需同时符合以下三条：（1）根据EULAR指南进行治疗，在传统合成DMARDs治疗失败后（除非有禁忌证），≥2种作用机制不同的生物/靶向合成DMARDs治疗失败；（2）存在以下至少一种提示疾病活动或进展的表现：中度及以上疾病活动度、提示疾病活动的表现和/或症状、无法减糖皮质激素（＜7.5 mg/d泼尼松或相当剂量）、影像学快速进展、从上述标准看疾病控制良好但仍有导致生活质量下降的RA症状；（3）风湿科医生和/或患者认为对症状和/或表现治疗存在困难。此外，发表在Rheumatology上的研究描述了难治性RA人群特征：女性、长病程、开始生物治疗的时间更晚、抗环瓜氨酸多肽抗体阳性者。北京大学人民医院苏茵等发表了针对国内1381名医生进行的难治性RA问卷调查结果，发现疾病活动性评估、治疗方案、合并疾病、影像学进展均与难治性RA特征相关。Lillegraven等发表于JAMA的研究评估了将传统DMARDs减半的复发率，发现维持治疗组复发率明显低于减量组。有学者构建了缓解期RA患者传统合成DMARDs减量的预测模型。北京大学人民医院孙兴等对亚太地区RA缓解的临床研究发表于The Lancet Regional Health，结果提示亚太地区RA缓解率仍较低（17.1%~62.3%），临床深度缓解（CliDR）和Boolen标准更接近临床，而DAS28标准的缓解率明显偏离临床实际。
系统性红斑狼疮
基础研究
2021EULAR年会上报告，依据基因特征指纹将系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者分为具有生物学特征可比的亚组；CD38 记忆T细胞可能成为未来狼疮肾炎的标志物。此外，2021EULAR年会上还报告了与SLE疾病相关的预测因素，包括MAC-2结合蛋白糖基化异构体；肠道微生物、外周淋巴细胞亚群与SLE的发生、发展有关；半乳糖凝集素-9、程序性死亡配体-1、IL-2受体α链与SLE疾病活动指数相关；LC4R、铁蛋白、LC3R、中性粒细胞/淋巴细胞比值与感染等。张烜等在Nature Immunology发文，首次提出并发现中性粒细胞铁死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的关键作用，为SLE治疗提供了新的靶点方向。上海交通大学医学院附属仁济医院沈南团队发表在Nat Commun的研究，阐明了在狼疮发病关键通路中起重要调控作用的非编码RNA在特定免疫细胞亚群中异常表达的分子遗传学机制，为今后系统鉴定大量SLE非编码遗传因子的生物学功能及发展细胞特异性干预手段提供了新的研究范式。美国Pascual团队发表在Cell上的研究证实了在SLE患者中有一部分群体的缺氧诱导因子调节的代谢和蛋白酶体途径存在缺陷，从而导致含有线粒体的红细胞聚集，当这些细胞被巨噬细胞吞噬时，即可激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激因子依赖性炎症，与SLE的疾病活动性有关。
临床研究
Chiu等对2019EULAR/ACR SLE分类标准进行了验证，该分类标准用于诊断SLE的最佳临界值为10分，按照不同性别和年龄段分层的患者亚组中也获得了类似的结果。Fanouriakis等在Ann Rheum Dis上撰文强调，抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）阴性不能作为SLE的排除指标，对于ANA阴性患者，可使用低补体血症和/或抗磷脂抗体阳性作为EULAR/ACR-2019标准的“替代”进入标准。此外，对于未达到分类阈值（即EULAR/ACR-2019评分<10分）的患者，光敏性（依据ACR1997标准中的定义）或联合免疫标志物和临床特征相结合可用于诊断SLE。针对皮肤型红斑狼疮的诊断和活动性评估的指南发表于J Dtsch Dermatol Ges。Adamichou等报告，随着人工智能的发展，机器学习被尝试用于风湿病的诊断，助力SLE分类的相关研究，并提出了SLE风险概率指数，该文发表于Ann Rheum Dis。
2021EULAR年会上，国际工作组发表了SLE缓解定义（DORIS）［临床SLE疾病活动指数=0，医生整体评估＜0.5（0~3）］，可使用抗疟药、小剂量糖皮质激素（泼尼松≤5 mg/d）和/或包括生物制剂在内的免疫抑制剂。一项国际多中心大型队列研究提示，SLE达标治疗[缓解、低疾病活动度、狼疮低疾病活动状态（lupus low disease activity state，LLDAS）]可降低器官损伤。关于SLE缓解是否可实现，Chiara等给出了回答：超过50%的患者可实现缓解/LLDAS，30%~40%的患者可达到缓解/LLDAS并维持≥5年，但缓解/LLDAS持续时间仍待提升。一项纳入2307例SLE患者、为期27年的队列研究显示，10年的临床缓解率仅为0.4%。
SLE的生物治疗已翻开新篇章。Ⅰ型干扰素受体拮抗剂Anifrolumab获FDA批准用于治疗中至重度SLE，贝利尤单抗也已获批用于活动性狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）成年患者的治疗。泰他西普也于2021年附条件上市。ACR年会上Merrill教授分享了Iberdomide治疗活动性SLE患者的疗效及安全性。2021年1月，FDA批准钙调磷酸酶抑制剂Voclosporin用于活动性LN成年患者。2021EULAR年会上也分享了Voclosporin治疗2年可维持有意义的尿蛋白减少，但估算的肾小球滤过率均值无变化。北京大学人民医院张霞等的研究证实了低剂量IL-2治疗难治性LN患者的有效性和安全性，为难治性LN的治疗困境提供了新的选择。北京大学人民医院陈家丽等的研究发现，低剂量IL-2有助于降低SLE患者的感染风险。张烜等发现，将IL-2进行聚乙二醇化后能显著改善IL-2的药代动力学和半衰期。Schett等使用靶向CD19的CAR-T细胞使1例难治性SLE患者缓解，该研究发表于NEJM。这项研究提示以B细胞抗原为靶点的CAR-T细胞疗法对难治性SLE可能有益。
脊柱关节炎
基础研究
发表于Arthritis Rheumatol上的一项研究显示，强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）炎症小体激活与肠道失调相关。南京大学孙洋等在Nat Commun发表的研究提示，异常软骨内骨化是AS异位骨赘形成的直接原因，使用Smo抑制剂Sonidegib靶向软骨可显著阻止AS的骨融合进程，研究揭示了AS骨融合的新机制及其靶向治疗策略。中山大学附属第八医院沈慧勇等在Nat Commun上发文，阐明了炎症因子TNF-α介导AS间充质干细胞定向迁移的具体机制，揭示AS发病过程中“炎症-成骨”转化的重要环节。
临床研究
2021EULAR年会上，比利时Bosch等提出脊柱关节炎和关节表现的早期、长期缓解的五大策略：立足非甾体抗炎药、新型药物为脊柱关节炎提供新的治疗选择、遵循达标治疗/强化治疗策略、关注患者主观感受以及疾病负担、诱导缓解治疗。意大利一项真实世界研究提示，乌司奴单抗、TNF抑制剂组疗效及安全性相当。Arthritis Rheum发表的一项研究提示，古塞奇尤单抗治疗银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）有效且安全性良好。有研究发现，Brodalumab治疗PsA起效迅速，安全性与IL-17抑制剂一致，而JAK抑制剂治疗PsA的疗效及安全性良好。
干燥综合征
Wang等在J Autoimmnity发文提出原发性干燥综合征（primary Sjögren′s syndrome，pSS）发病的4个阶段：初始阶段（外分泌腺上皮的炎症和损伤、自身抗体阴性），临床前阶段（腺体功能仍未明显受损、无症状、ANA可能阳性），无症状阶段（无症状、自身抗体阳性），显著pSS阶段（腺体功能明显受损、干燥症状明显、可出现系统受损）。2021ACR年会上，Lee及其合作者共同发布了《干燥综合征肺部表现评估和管理指南》，指南提及干燥综合征的肺部表现常见且多变，对所有患者都需要仔细地临床筛查和监测，建议进行完整的肺功能检测和至少一次基线高分辨CT检查；根据干燥综合征患者伴随症状的不同（如咳嗽、间质性肺病、结节等）给出不同的治疗建议。Small杂志以扉页插图形式介绍并报道了北京大学人民医院与合作者一起完成的一项研究：建立了一种基于铁蛋白展示多聚抗原和多聚二抗检测自身抗体的新方法，使检测灵敏度提升了100~1000倍，提高了诊断pSS的准确率，对其他自身免疫性疾病的诊断也具有重要意义。此外，该课题组发现，IL-14α和B细胞激活因子可作为pSS干眼症分层的关键细胞因子生物标志物。涎腺超声在pSS诊断中有重要意义，为干燥综合征诊断及评估提供了无创检查方法。上海交通大学医学院附属仁济医院研究组通过转录组测序和生物信息学分析，确定了7个对评估pSS严重程度具有潜在价值的关键基因。发表于Arthritis Rheumatol的一项Ⅱ期临床试验提示，RNase-Fc融合蛋白RSLV-132能改善pSS患者的严重疲乏。
痛风
2021ACR年会上发布的新型非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂Tigulixostat治疗痛风有效且耐受性良好。一项为期72周的多中心研究提示，别嘌呤和非布司他在治疗痛风达标方面疗效相当，非布司他治疗组的心血管事件未见增加；在伴3期慢性肾脏病的痛风患者中，两药的疗效与安全性相当。女性月经初潮晚、更年期较早、生育期较短、口服避孕药、激素替代治疗与痛风发生的风险相关。来自2021EULAR年会上的一项研究发现：肥胖、心衰和骨关节炎是多关节受累、痛风复发的独立危险因素；而患者受教育程度高与复发风险降低相关。
血管炎
2021ACR年会上发布了ACR与EULAR共同制定的2022年版血管炎分类标准，内容包括抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎和大血管炎的分类标准，均为计分制。新版标准的制定是基于迄今为止最大规模的血管炎研究，新分类标准从临床症状以及实验室、影像等几方面分类。2021年10月，FDA批准了补体5a受体拮抗剂用于成人重症活动性抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的辅助治疗。血管炎活动度评估方面，有学者提出了颞动脉的HALO评分、大血管炎的PETVAS评分，包括9个动脉区域的PET定性视觉评分，可有效区分大血管炎的活动期及非活动期。上述评分体系的提出，对临床评估大血管炎的活动性有一定意义。
炎性肌病
过去的一年，炎性肌病的生物标志物方面有了许多研究。如特发性炎性肌病患者血清半乳糖凝集素-3水平可能作为疾病活动性的潜在标志物。抗黑色素瘤分化相关基因-5阳性无肌病性皮肌炎-间质性肺病患者抗Ro52抗体阳性率高，二者均阳性者病情更为严重。北京大学人民医院苗苗等在Rheumatology and Therapy发表的一项研究发现，低剂量IL-2治疗特发性炎性肌病患者有效且安全，为炎性肌病患者的新型治疗策略提供了依据。
IgG4相关性疾病
由中国罕见病联盟与中华医学会风湿病学分会联合组织专家组制定的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》于2021年3月发表，该共识较全面概括了IgG4相关性疾病的诊治原则，为临床诊治提供了参考依据。北京大学人民医院课题组在Rheumatology等发表了针对IgG4相关性疾病的几项临床研究，包括其肿瘤风险、肾脏受累的特征、腹膜后纤维化、艾拉莫德治疗复发性IgG4相关性疾病等。北京协和医院张文课题组根据B细胞的免疫分型将IgG4相关性疾病患者分为不同亚组，并通过蛋白质组学分析发现血浆外体蛋白可能通过补体激活参与IgG4相关性疾病的发病。
其他
ACR和亚太风湿病学会联盟分别发布了关于新冠肺炎疫情流行期间风湿病管理的建议更新。EULAR在Ann Rheum Dis上发表观点，为免疫检查点抑制剂所致风湿性免疫相关不良反应的诊断及治疗提供了指导。
综上所述，2021年风湿病学在基础及临床方面均有不少新的进展，对认识发病机制、指导临床实践有重要意义。针对不同靶点的生物制剂、方法，以及经典药物方案优化的研究方兴未艾，这些研究必将推动风湿免疫病的精准诊断及新型治疗方法的发展。
（作者：北京大学人民医院风湿免疫科 姚海红 栗占国）
