干货！2020年风湿领域，这些进展你都该掌握

*仅供医学专业人士阅读参考

2020年风湿免疫病到底发生了多少事，一起了解一下吧~

第十五届全国风湿病诊疗新进展研修班中，北京大学人民医院风湿免疫科李茹教授分享了2020欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/亚太风湿病学会联盟（APLAR）风湿病临床进展，包括类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、大血管炎、皮肌炎相关进展。本文整理此专题精彩内容，与大家共享学术盛宴！

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类风湿关节炎

近年来，RA的基础和临床研究进展尤为突出，靶向小分子药物临床研究进展取得了很大的成绩。李茹教授首先总结2019EULAR RA管理推荐更新的几个要点。

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2019 EULAR RA管理推荐更新要点

总则中提到，考虑到RA患者的异质性，临床工作中需要使用多种不同作用机制的药物。

推荐意见中主要发生以下变化：

推荐8：如果首选传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）策略未能达到治疗目标，当存在不良预后因素时，应添加生物类DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。

推荐10：如果一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂无效，患者应接受一种基于其他作用机制的药物或另一种TNF抑制剂。

推荐11：如果患者在糖皮质激素逐步减量后仍处于持续缓解状态，可以考虑bDMARDs或tsDMARDs逐步减量。

目前国内外上市药物JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等。EULAR会议上报道一项网络meta分析，比较JAK抑制剂、阿达木单抗和甲氨蝶呤（MTX）疗效。从疗效上来看，以美国风湿病学会（ACR）50评价，JAK抑制剂疗效最优。从安全性上来看，阿达木单抗要优于其他药物（见图1）。

图1 网络meta分析比较JAK抑制剂、阿达木单抗和MTX疗效

另外，近年来很多报道RA新的作用机制药物，最突出的是抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）单克隆抗体，未来可能在RA新型治疗药物中占有一席之地。

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早期激素治疗，并未获益

李茹教授提到对于激素在RA中的应用，建议小剂量短期使用。如长时间使用相对较大剂量的激素，即使早期应用也不会使患者获益，而且小剂量激素长期治疗增加治疗稳定的RA患者感染风险。

EULAR会议报道一项来自UC Louvain Brussels 的队列研究，纳入未使用csDMARDs的474例早期RA患者，其中178例患者（37.7%）开始糖皮质激素治疗，294例患者（62.3%）只接受非甾体抗炎药和/或止痛剂。两组均联合csDMARDs治疗，共随访5年。研究发现未使用糖皮质激素组，共6个月缓解（DAS28-CRP＜2.6）高于使用组，分别为48.4%和44.3%。

对激素暴露量进行分组，5年累积激素使用量大于1g的患者（139例）与未使用激素的早期RA患者相比较，其DAS28-CRP、VAS疼痛评分、生活质量评分（HAQ）均显著高于未使用激素组。使用激素组的严重感染比例也相应较高（11.5% vs 4.2%）（见图2）。

图2 来自UC Louvain Brussels 的队列研究

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RA达到病情缓解后，如何减药？

EULAR会议上报道一项RCT研究，研究分两组，在RA病情缓解后，一组减csDMARDs，另一组减bDMARDs，观察后发现两组在维持缓解率方面无统计学差异。先减csDMARDs组患者达到无药缓解率略高于先减bDMARDs组（20% vs 10%，P=0.07）（见图3）。李茹教授提到在临床工作中，从经济角度考虑，可能通常会先减价格稍高的药物，但从临床疗效上来看两种选择可能没有明显差别。

图3 先减csDMARD组和先减bDMARDs组研究比较

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无DMARDs缓解率与自身抗体有关？

无DMARDs缓解是一直是患者被期待实现的理想结局，但是不同人群无DMARDs缓解率有所差异。大部分患者都会在减药过程中复发，从文献分析来看，有易感基因和高滴度自身抗体阳性的患者在减药过程中更容易复发，不易达到无DMARDs缓解。EULAR会议上报道一项研究，纳入772例患者，研究发现ACPA阳性患者仅4.3%能达到无DMARDs缓解，而抗体阴性患者可以达到31.8%。此研究认为抗体阴性和尽早达到病情缓解有助于改善患者远期的预后（见图4）。

图4 无DMARD缓解率及相关因素分析

APLAR报道一项研究关于亚太地区RA缓解率，纳入11个国家17个中心（n=2010）,研究发现达到Boolean缓解比例只有24.71%，临床深度缓解（CLiDR）比例为17.06%，现状的临床缓解率仍然不高。研究进行缓解相关因素分析，认为女性、合并症、关节外表现不利于缓解（见图5）。此外，在用药方面，研究发现csDMARDs合用激素不是一个有利因素，而使用生物制剂能达到更高的缓解率。

 图5 亚太地区RA缓解率

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系统性红斑狼疮

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SLE治疗目标：狼疮低疾病活动状态（LLDAS）

目前SLE的治疗目标推荐LLDAS，LLDAS包括：1.SLE DAI-2K≤4，无主要器官活动（肾脏、中枢神经系统、心肺、血管炎、发热），无溶血性贫血和胃肠道病变活动；2.无新的疾病活动；3.PGA≤1；4.目前泼尼松（或等效剂量）≤7.5mg/d；5.维持标准免疫抑制剂/生物制剂剂量。

APLAR会议报道，LLDAS减少SLE复发，在维持LLDAS 3个月以上可以减少脏器损害。EULAR会议报道一项研究纳入292例患者，86.6%女性，平均年龄48.7±14.4岁，平均病程14.4±9.3年。另外，SLE-DAS LDA包括：1.SLE-DAS＜3.7；2.泼尼松（或等效剂量）≤7.5mg/d。研究将SLE-DAS LDA和LLDAS进行比较，发现二者有较好的一致性。

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狼疮肾炎如何管理

基于不同地区患者的特点，APLAR和EULAR/ERA-EDTA 狼疮肾炎管理有差别。如亚洲患者使用吗替麦考酚酯达不到2-3g/d，经常＜2g/d。在APLAR专家组意见里，考虑到亚洲地区患者环磷酰胺的耐受性较好，故推荐大剂量环磷酰胺作为一线，而小剂量环磷酰胺作为二线，用于有感染风险且没有预后不良因素患者。他克莫司也被建议二线治疗。

EULAR报道贝利尤单抗用于活动性狼疮肾炎的III期随机安慰剂对照研究（BLISS-IN），研究发现贝利尤单抗发生肾脏不良事件明显低于安慰剂组（见图6）。在有感染的患者建议短期停用贝利尤单抗，长期安全性研究考虑其可能存在感染相关死亡风险。

图6 贝利尤单抗用于活动性狼疮肾炎的III期随机安慰剂对照研究

 

EULAR还报道他克莫司和吗替麦考酚酯治疗狼疮肾炎的长期疗效比较，评价狼疮肾炎的复发和不良事件的发生，两组没有明显差别（见图7），提示他克莫司也是诱导狼疮肾炎缓解的有效药物。

图7 他克莫司和吗替麦考酚酯治疗狼疮肾炎的长期疗效比较

新的钙调磷酸酶抑制剂Voclosporin治疗狼疮肾炎的III期RCT研究（AURORA），发现与安慰剂相比，其能显著提高缓解率，相关不良反应没有明显增加。因此，对于未来狼疮肾炎的治疗可能是一个比较好的选择。

此外，会议还简单介绍近年来涌现的SLE新型药物，如全人源的靶向血液树突状细胞抗原2（BDCA2）的单克隆抗体、选择性免疫蛋白酶体抑制剂KZR-616、CD38单抗Daratumumab。

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大血管炎

APLAR会议中，日本专家组对大血管炎的缓解定义进行探讨，提出临床表现、炎性指标、影像学检查及1年时激素剂量等7个方面等。此外，还进一步提出治疗建议（见图8）。

图8 JPVAS大血管炎治疗

EULAR会议报道一项研究，研究发现与对照组相比，应用托珠单抗（162mg qw）治疗巨细胞动脉炎能够有效减少复发（见图9）。APLAR会议报道5例托法替布治疗大动脉炎炎性指标、影像学检查明显改善，提示托法替布可能也适用于治疗大动脉炎，但是后期仍需要更多的经验。

图9 托珠单抗治疗巨细胞动脉炎

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无肌病皮肌炎

APLAR会议报道无肌病皮肌炎肺间质纤维化生存相关因素分析（见图10），应用托法替布治疗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）阳性无肌病性皮肌炎（n=18）患者未发生死亡病例。这也提示新的药物对于现在一些临床棘手的情况可能起到令人意想不到的效果。

图10 无肌病皮肌炎肺间质纤维化生存相关因素分析

本文首发丨医学界风湿与肾病频道

本文作者丨金迪  王玉伟
本文审核 | 陈新鹏 副主任医师

责任编辑丨风禾 卡带

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