为了帮助广大泌尿肿瘤临床医生、科研工作者和行业同仁更好地了解泌尿肿瘤领域的前沿进展，我们对国际知名期刊发表的研究进展进行跟踪报道。本文分享了四篇前列腺癌抗雄治疗、雄激素剥夺治疗和化疗等领域的最新发现，四位国内大咖专家对研究结果予以精深阐释和犀利点评。
阿帕他胺联合阿比特龙和泼尼松 vs 安慰剂联合阿比特龙和泼尼松用于mCRPC患者的治疗（ACIS）：一项随机、安慰剂对照、双盲、全球III期临床研究
Apalutamide plus abiraterone acetate and prednisone versus placebo plus abiraterone and prednisone in metastatic, castration-resistant prostate cancer (ACIS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, multinational, phase 3 study
摘要：
《柳叶刀·肿瘤学》在2021年11月版中刊登了一篇关于mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）内分泌治疗的全球多中心研究ACIS。既往mCRPC标准治疗是选用雄激素信号通路中的单一机制药物，该研究探索联合雄激素信号通路中的不同机制的抗雄药物用于mCRPC治疗。
这是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床研究，共有17个国家的167家医疗中心参与。入组人群为既往未接受化疗、雄激素合成抑制剂治疗，并且正在接受ADT治疗、ECOG为0或1的mCRPC患者，研究共入组了982人。经过1：1随机分配，492人接受口服阿帕他胺240mg qd+阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid治疗，490人接受安慰剂+阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid治疗，28天为1个治疗周期。
经过中位54.8个月的随访，主要终点——ITT人群中的中位rPFS（影像学无进展生存时间）的数据为：阿帕他胺-阿比特龙-泼尼松组 22.6月vs阿比特龙-泼尼松组16.6月（p<0.0001）。安全性分析显示，最常见的3/4级TEAE（治疗期间出现的不良事件）为高血压：阿帕他胺-阿比特龙-泼尼松组17% vs阿比特龙-泼尼松组 10%；严重的TEAE发生率：阿帕他胺-阿比特龙-泼尼松组40% vs阿比特龙-泼尼松组37%；治疗相关的死亡事件发生率：阿帕他胺-阿比特龙-泼尼松组1%（2例肺栓塞，1例心衰）vs阿比特龙-泼尼松组 1%（1例心衰，1例心脏骤停，1例肠系膜动脉阻塞，1例癫痫样发作，1例突然死亡）。
与已经公认的治疗方案对比，阿帕他胺联合阿比特龙和泼尼松显著延长了mCRPC患者的rPFS。后续需进行更多研究去筛选能从联合治疗中获益的人群。
专家简介
戴波教授
医学博士，主任医师，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长
中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员
上海市泌尿外科学会委员
担任《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》学术期刊编委
点评
尽管ACIS研究发现阿帕他胺联合阿比特龙相比单用阿比特龙可以延长mCPRC患者的rPFS时间6个月（从16.6个月延长至22.6个月），但却未能延长患者的OS，也未能延长患者的化疗开始时间、阿片类药物开始使用时间和疼痛进展时间。因此，笔者认为ACIS研究不可能改变目前mCRPC患者的治疗格局。但是，该研究仍然为我们带来以下一些启示。
首先，该研究入组的是未接受过化疗，且未接受过新型雄激素信号通路抑制剂治疗的mCPRC患者。这些患者目前可选择的治疗药物是较多的，且生存时间也相对较长。阿帕他胺和阿比特龙的联合应用尽管延长了rPFS，但是带来了治疗费用的增多，且rPFS的延长最终没能转化为OS的延长。因此，目前阿帕他胺联合阿比特龙不能成为一种标准治疗方案。
其次，在mCPRC治疗领域，将两种可以延长患者OS的药物联合应用以期望进一步延长OS，迄今为止还没有一个成功的例子。阿比特龙和恩扎卢胺联用对比单用阿比特龙或单用恩扎卢胺，均不能进一步延长患者的OS。镭223联合阿比特龙对比单用阿比特龙也不能延长OS，反而增加患者骨折的风险。因此，在临床实践中，在获得循证医学证据之前，临床医生不能轻易尝试不同活性药物的联合应用。
最后，在mCRPC患者中，rPFS延长不能被视为OS延长的替代指标。一种治疗措施延长了患者的rPFS，可能会对OS有一定影响，但患者疾病进展后接受的后续治疗也会对OS产生较强的影响。目前mCRPC治疗领域可选择的治疗措施较多，因此，疾病进展后的后续治疗措施很多，正是这些后续治疗措施的叠加作用，抵消了ACIS研究中治疗组的rPFS延长对患者最终OS的影响作用。
给予地加瑞克治疗的无骨转移前列腺癌患者的身体成分和血脂变化：BLADE前瞻性队列研究
Changes in body composition and lipid profile in prostate cancer patients without bone metastases given Degarelix treatment: the BLADE prospective cohort study
摘要：
促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂在前列腺癌（PCa）患者中诱导肌肉减少性肥胖。LHRH拮抗剂对身体成分的影响从未被探讨过。这是一项单中心前瞻性研究，纳入了2017年至2019年29名LHRH拮抗剂治疗的非转移性PCa患者。所有患者每月皮下注射地加瑞克12个月。主要终点是通过双能X射线吸收测定法测量的基线检查和12个月地加瑞克注射后FBM（fat body mass，脂体重）和LBM（lean body mass，去脂体重）的变化，次要终点是血脂、血糖和卵泡刺激素（FSH）的变化。结果显示12个月后FBM显著增加（EMD+2920.7，+13.8%，p<0.001），而LBM保持稳定（EMD 187.1, 0.3%，p=0.8)，脂质谱无差异。糖化血红蛋白显著升高，血清FSH显著降低。12个月后血清FSH与ALMI/FBM比值呈显著负相关（r= 0.44，p=0.02)。
BLADE研究前瞻性地评估了LHRH拮抗剂治疗后身体成分的变化。LHRH拮抗剂治疗与肥胖和糖尿病风险增加相关，但去脂体重和血脂不受影响。这可能是支持与LHRH拮抗剂相关的心血管风险降低的额外证据。
专家简介
崔殿生 教授
博士，主任医师
湖北省肿瘤医院泌尿外科主任
中国抗癌协会泌尿肿瘤学会青委会副主任委员及微创学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会泌尿肿瘤学会委员，
湖北省腔镜泌尿外科临床医学中心常务委员
湖北省中西医结合学会泌尿外科学会委员
武汉生物医学工程学会泌尿生殖肿瘤委员会副主任委员
点评
数十年来，使用LHRH激动剂的雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的标准治疗方法。随机临床试验表明，LHRH拮抗剂对CVD的影响小于LHRH激动剂。潜在的机制是多因素的，尚未完全阐明。LHRH激动剂治疗会导致FBM增加和LBM减少，这些身体成分的变化会导致肌肉减少性肥胖，这在促进血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征和心血管疾病风险增加方面起着重要作用。
本文介绍了LHRH拮抗剂Degarelix对非转移性PCa患者身体成分参数的影响。Degarelix治疗12个月后，FBM显著增加，百分比变化为13.8%。与LHRH激动剂研究中报告的相比，FBM的增加没有太大差异。体重指数显示无显著增加2.7%，这一观察结果证实了DXA扫描在评估FBM变化方面优于BMI。有趣的是，在给药前和给药后LBM没有差异，这一观察结果与LHRH激动剂研究结果形成对比，后者报告LBM显著减少。基于这些结果，与LHRH激动剂相比，LHRH拮抗剂似乎诱发类似的肥胖风险，但肌减少症的风险较低。ALMI是比LBM更可靠的骨骼肌质量参数，因为它受皮肤、内脏器官、肌腱和其他成分质量的影响较小。
与LHRH激动剂相比，与LHRH拮抗剂相关的心血管疾病风险较低，至少部分归因于前者比后者诱导的FSH水平在幅度和持续时间方面有更大的降低。已经证明在长期LHRH激动剂治疗期间，FSH可以促进动脉粥样硬化斑块、代谢综合征和胰岛素抵抗的发展和进展。这些机制可以解释观察到的CVD风险增加。该研究结果确实显示，在服用Degarelix后6个月，FSH水平急剧下降，证实了公布的数据。这些发现提示了ADT诱导肌肉减少性肥胖的进一步机制，与LHRH激动剂相比，LHRH拮抗剂的服用可能通过降低FSH水平降低肌肉减少性肥胖和心血管疾病的风险。在接受ADT的PCa患者中，FSH与肌肉减少症和肌肉减少性肥胖之间的关系值得进一步研究。LHRH拮抗剂对脂质浓度的有利影响可能有助于观察到这些药物诱导的CVD保护作用。
本研究的局限性也要考虑。首先，由于研究功效是根据FBM变化计算的，次要终点中的许多非显著性发现可能是由于统计功效较低，而不是因为这些变量的证据不能预测所评估的临床结果。其次，该研究没有一个验证组。第三，队列中ADT的适应症是异质的。最后，短期的随访使无法获得Degarelix对身体成分长期影响的信息。
综上所述，该研究中，在接受Degarelix治疗的PCa患者中观察到的肌肉减少性肥胖的风险降低，脂质谱无差异，为减少与LHRH拮抗剂相关的心血管事件提供了进一步的证据。
雄激素剥夺治疗后内皮功能障碍及其可能机制
Endothelial dysfunction after androgen deprivation therapyand the possible underlying mechanisms
摘要：
雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌（PCa）治疗中的一种关键治疗方式，尤其是对于转移性患者。越来越多的证据表明，接受ADT的患者糖尿病、心肌梗死、中风的发病率甚至死亡率都有所增加。该研究将26只12周龄雄性SD大鼠分为4组，分别为双侧睾丸切除组（Orx）、LHRH激动剂组（亮丙瑞林）、LHRH拮抗剂组（地加瑞克）和对照组。每3周注射一次药物或佐剂，连续24周后取全血。结果三个ADT组的主动脉、肾内动脉和冠状动脉均显示内皮功能障碍。发现AT1R通路被激活并在内皮功能障碍中发挥作用。亮丙瑞林组主动脉中ACE和AT1R mRNA水平均加倍，Orx和地加瑞克组显示肾组织中AT1R表达上调，亮丙瑞林组和地加瑞克组的肾内动脉中AT1R的表达较高。
结论是ADT可引起雄性大鼠血管内皮功能障碍。与GnRH受体拮抗剂相比，GnRH受体激动剂对主动脉和肾内动脉内皮功能的损害更大。这种变化可能与血管系统中AngII-AT1R-NOX2诱导的氧化应激的上调和激活有关。
专家简介
刘征 教授
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
华中科技大学同济医学院泌尿外科主任医师
华中科技大学同济医学院临床医学博士毕业
德国海德堡大学联合培养博士
德国国立肿瘤研究中心访问学者
中华医学会泌尿外科分会工程学组委员
中国自动化学会机器人专业委员会委员
2019版泌尿外科指南膀胱癌指南编委
现代泌尿生殖肿瘤杂志第四届编委
点评
既往研究表明接受ADT的患者糖尿病、心肌梗死、中风甚至死亡率增加。人群睾酮水平与心血管事件发生率之间也存在关联。ADT是转移性PCa的标准治疗方法，患者通常是患有内科疾病的老年男性。了解ADT如何诱发心脏事件的病理生理机制非常重要，可以尽早采取预防措施。
该研究对包括主动脉、冠状动脉和肾内动脉在内的三种动脉的血管功能进行了全面的描述。发现亮丙瑞林和Orx都能引起内皮功能障碍，而内皮功能障碍在主动脉和肾内动脉更为突出。亮丙瑞林和Orx诱导的内皮功能障碍很可能与AT1R上调和随后NADPH氧化酶激活导致的高ROS产生有关；因此，NO的生物利用度降低并导致内皮功能障碍。这些结果可以解释接受不同类型ADT的患者心血管危险因素增加与心血管疾病患病率升高的关系。还发现ADT诱导的内皮功能障碍增强可能与AT1R上调和激活有关，AT1R上调和激活导致NADPH氧化酶NOX2，随后ROS增加，导致NO生物利用度降低。有趣的是，该研究与之前的研究类似，也没有观察到在体外暴露于亮丙瑞林或地加瑞克的内皮细胞或离体血管有任何直接影响。这表明该效应可能是一个整体的系统性变化，可能涉及其他因素，而不是直接毒性效应。
研究发现ADT，尤其是亮丙瑞林和Orx增强了肾血管系统中ROS的产生和NOX2的上调。NOX2是NADPH氧化酶的一种主要类型，在血管系统中产生超氧化物，也是AT1R激活的下游，可能导致高血压和2型糖尿病动物模型中的内皮功能障碍。该研究发现ADT的作用不是局限性的，而是在主动脉和肾内动脉中观察到的；还发现NOX2可能是增加肾动脉中ROS产生的主要NADPH氧化酶；活性氧通过酪氨酸硝化作用诱导更多的蛋白质功能障碍，而酪氨酸硝化作用是内皮功能障碍的关键因素。
总的来说，这些结果有助于解释与不同ADT治疗方式相关的不同心血管风险和结果。
老年mHSPC患者接受多西他赛的疗效
Outcomes of older men receiving docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer
摘要：
一项名为CHAARTED（The ChemoHormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer）的III期临床研究已经显示，mHSPC患者接受ADT+多西他赛治疗较单纯ADT治疗有更显著OS获益。Daniel E. Lage等人在该研究基础上进行了进一步的年龄分层post-hoc分析，以探究老年人群是否从多西他赛治疗中有疗效获益。
研究者将患者分为≥70岁老年组（22.4%）和＜70岁（77.6%）年轻组。分析显示无论在老年组还是年轻组，ADT+多西他赛均比单纯ADT治疗显著延长患者的OS（老年组：HR=0.45, 95%CI: 0.25–0.80；年轻组：HR=0.71, 95%CI: 0.53–0.95）。进一步亚组分析显示，老年组中高肿瘤负荷（high volume，定义为出现内脏转移和/或≥4处骨转移[至少一处为脊柱或盆腔外]）和原发转移的患者均能从多西他赛治疗中取得OS获益（高肿瘤负荷：HR=0.43, 95%CI: 0.23–0.79；原发转移：HR=0.36, 95%CI: 0.19–0.69）。另外，在使用多西他赛满6个周期的比例（82.6% vs. 87.1%,p=0.28）、3-5级AE发生比例（36.8% vs. 26.8%, p=0.069）、4-5级任何AE发生比例（14.9% vs. 11.9%, p=0.46）方面，老年组和年轻组相似。在对照组中，老年组患者比年轻组患者更少接受序贯的抗肿瘤治疗或序贯多西他赛治疗。
这项研究显示≥70岁的mHSPC患者同样可以从ADT+多西他赛的治疗中OS获益。对于适合化疗的老年患者可考虑将多西他赛作为一个治疗选择。
专家简介
林国文 教授
医学博士，副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院前列腺癌专家组成员
复旦大学附属肿瘤医院前列腺穿刺首席专家
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委
中国医药教育协会医疗装备委员会委员
亚洲冷冻治疗学会委员
上海科委评审专家
点评
晚期转移性前列腺癌患者在初发时往往不愿面对化疗的选项，原因有三：①认为化疗的毒性很大，疗效不肯定；②在诸多瘤种中，前列腺癌的内分泌治疗疗效不错，很多担心化疗毒副作用的患者都优选内分泌治疗；③多数患者年龄超过60岁，且70岁以后进入疾病高发期，这个年龄段体力状况和基础疾病也需要平衡考虑。
本研究中，作者聚焦年龄，这个重要又容易在很多研究中容易忽视的参数，对国际上转移性激素敏感前列腺癌(mHSPC)的著名试验CHARTED研究进行深入浅出的分析。该研究用Cox比例风险模型评估了≥70岁(定义为“老年男性”)和<70岁(定义为“年轻男性”)的患者临床病理特征和总生存期差异。之后还比较了两组患者的不良事件、治疗完成率和后续治疗模式的异同。结果显示，不论老年男性还是年轻男性，相比于单纯的雄激素剥夺治疗，采用雄激素剥夺联合多西他赛静脉化疗能明显延长患者的生存期（死亡风险分别下降55%和29%），使得疾病进展到去势抵抗阶段的时间分别延长了14.5个月和16.7个月，使得疾病出现临床进展的时间分别延长了14.5个月和16.5个月。这些关键指标差异不大，提示即使年龄偏大的患者，依然可以通过多西他赛联合雄激素剥夺联合治疗获得较为理想的生存获益。
那么，“年龄大”是否影响了化疗疗程的完成情况以及造成更多的不良反应呢？从结果分析来看，老年男性和年轻男性完成6个疗程多西他赛的比例其实接近，分别为82.6% vs. 87.1%（p=0.28）。任何4-5级不良事件发生率在老年男性和年轻男性之间也没有显著差异(分别为14.9%和11.9%，p=0.46)。
唯一的区别在于后继的治疗选择上，年轻男性更多的接受后继的治疗手段（34.4% vs. 51.5%，p=0.017）。这一点也很好理解，在6个疗程结束后，越年轻的患者，更积极的寻找后继有效治疗手段。
总体而言，与年轻男性患者相比，老年男性具有类似的生存获益和临床结果。肿瘤学家应该考虑多西他赛化疗作为适合化疗的转移性激素敏感前列腺癌老年男性的一种有利的治疗选择。
(本文原创作者为戴波、林国文、崔殿生、刘征教授，已获得作者授权发布)
