【 述评】从胸外科视角看Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌的治疗

引用本文：李珍艳，顾一敏，王文凭，等. 从胸外科视角看Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌的治疗［J］. 中华胃肠外科杂志，2022，25（2）：109⁃113. DOI：10.3760/cma.j.cn441530⁃20211222⁃00526

作者： 李珍艳  顾一敏  王文凭   陈龙奇

作者单位：四川大学华西医院胸外科  四川大学华西医院消化内科

 摘要 

Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌（AEG）相比较于SiewertⅠ、Ⅲ型，存在着较大的临床诊疗争议。《中华胃肠外科杂志》于2018年发表了首版《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》，几年来，随着胸腔镜微创技术的发展已经证实，胸腔镜微创手术能使SiewertⅡ型AEG患者受到更小的胸部创伤，经胸行远端食管切除可以实现安全切缘，上腹-右胸入路可以保证纵隔淋巴结清扫效果并使患者生存获益。而内镜手术的发展以及综合治疗理念及其实践，也为SiewertⅡ型AEG治疗模式给予了新的补充。针对手术的残端安全问题和淋巴结清扫问题，应该开展更多的临床研究以寻求解决之道。

食 管 胃 结 合 部 腺 癌（adenocarcinoma of theesophagogastric junction，AEG）分为 Siewert Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ型。2018 年，AJCC 和 UICC 第 8 版肿瘤分期系统提出了新的AEG分类“2 cm原则”，即肿瘤中心位于食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）以下2 cm（含2 cm）近侧并侵犯EGJ，按食管癌进行分期；若肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远并侵犯EGJ，则按胃癌分期，但由于缺乏足够的临床研究证据证明其合理性，其对外科诊疗指导意义亦尚不明确^[1]。而Siewert分型仍然是AEG的普遍适用方式，对手术入路的规划有较好的指导意义。目前较为一致的看法是，Siewert Ⅰ型推荐采用经胸手术，Ⅲ型推荐按胃癌行经腹全胃切除术，整体外科治疗争议较少。而Ⅱ型 AEG，因其特殊的解剖部位和临床病理特征，外科治疗争议仍然存在，主要集中在经腹行全胃加远端食管切除术和经胸行下段食管及近端胃切除两种手术方式^[2]。

2018 年，《中华胃肠外科杂志》发表了首版《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》，制定该共识的专家来自食管外科、胸外科、消化内镜、胃肠外科、肿瘤科等专业，共提出27项AEG外科治疗相关的推荐意见及9项待探索的外科问题^[3]。在临床实践中，AEG患者的诊疗在胸外科和胃肠外科之间存在着交叉重叠。SiewertⅡ型 AEG 的手术路径目前尚有较大争议，即便共识建议，食管受累距离<3 cm者，手术入路首选经腹裂孔路径；≥3 cm者，首选经上腹右胸路径；但专家赞同率仍并非100%。同时，另外两项未达100%赞同率的陈述点分别是SiewertⅡ型AEG 的胃切除范围和食管切缘距离^[3]。此外，在2018 年的“食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识”中，有 9 项尚属于外科治疗相关待探索的问题 ，其 中 7 项 都 与 Siewert Ⅱ 型 AEG 相 关 ，包 括SiewertⅡ型的分期系统、手术径路、淋巴结清扫范围、切除范围、远期预后、新辅助治疗和消化道重建方式等，这也反映了 SiewertⅡ型 AEG 的诸多无法达成共识的观点^[3]。可见，相比较于 SiewertⅠ、 Ⅲ型 AEG，SiewertⅡ型 AEG 的确存在着较大的临床诊疗争议。

一

经胸行远端食管切除可以实现安全切缘

经胸部和经腹部入路进行AEG手术最主要的差异，在于肿瘤上切缘的切除距离。多项文献报道，SiewertⅡ型AEG食管残端阳性率为8.5%~24.8%，其中胸内吻合为 7.1%，腹内吻合为 16.0%^[2]。除了纵向残端阳性率，两种入路的环周切缘阳性率分别为11% 比 29%（P=0.025）^[4]。食管癌/食管胃结合部癌的全球协作研究数据显示，非完整切除患者拥有较高的复发风险和较差的预后^[5]。在临床实践中，AEG术后残端复发的部位主要在食管残端，胃端复发甚少。卫功铨等^[6]报道了44例食管癌和AEG 术后复发的再次手术病例，认为吻合口复发的主要因素，在于第一次手术切缘不够造成残留。根治性手术后出现的残食管癌、残胃癌和吻合口复发病例，应进行严格评估，判断肿瘤学层面能否达到再根治、外科学层面肿瘤切除⁃消化道重建技术是否可行，以及患者全身情况是否安全耐受，对于满足这几项条件的患者，仍应积极考虑手术治疗^[7]。

针对AEG术后吻合口局部复发的患者，因其主要原因多考虑为肿瘤上缘的切除距离不够，吻合口附近的多原发癌被诊断为复发，或食管壁内的跳跃性转移灶的活跃增生。故除需进行上述严格评估外，手术适应证还需注意：（1）是否明确病理诊断，尤其对食管癌根治性放疗后因狭窄或梗阻再次求治的患者，要仔细鉴别是局部肿瘤复发、还是单纯瘢痕狭窄或放疗后非肿瘤性溃疡。（2）明确无显著外侵及广泛的纵隔或腹部淋巴结转移，无远处转移。（3）术前钡剂灌肠以了解结肠的情况，确定患者在吻合口病变切除后能顺利进行消化道重建；同时术前常规行结肠准备，以备结肠代食管行消化道重建。再手术方式的选择主要根据吻合口的位置、胸胃的大小、与周围组织粘连的致密程度、结肠的条件以及手术医生的技术而决定。实际上，多数患者受限于身体条件而无法接受二次手术，预后很差。

因此，第一次手术时切除足够的安全距离，是可以降低吻合口复发率的。而经胸行远端食管切除，则是实现这一目标的关键。

二

上腹⁃右胸入路可以保证纵隔淋巴结清扫效果并使患者生存获益

日本的一项多中心研究（42个中心363例AEG患者），报道了食管胃结合部癌的淋巴结转移特征，下纵隔食管旁淋巴结转移率与肿瘤侵犯食管长度存在正相关性，食管侵犯长度<1.0 cm时，该组淋巴结转移率仅为0.9%，而当侵犯长度>4.0 cm时，转移率可高达 28.6%^[8]。针对 SiewertⅡ型 AEG 手术淋巴结清扫范围，我们回顾性比较了经胸和经腹手术切除患者的淋巴结转移情况，计算每一站淋巴结的清扫获益指数（纳入淋巴结转移率和对应长期生存率），其中，隆突下淋巴结转移率为6.9%，中段食管旁淋巴结转移率为17.0%，下段食管旁淋巴结转移率为16.4%，下肺韧带淋巴结转移率为3.1%，显然，这几组淋巴结是无法通过经腹经裂孔行彻底清扫的，上腹⁃右胸入路（Ivor⁃Lewis）相比于经腹裂孔入路，可以有较好的纵隔淋巴结清扫效果，在隆突下、食管旁、肺门、膈肌淋巴结的清扫均占显著优势^[9]。陆军军医大学大坪医院郭伟教授团队报道了胸腹腔镜联合Ivor⁃Lewis术式，并行腹腔D2淋巴结清扫，该术式有望提高AEG术后患者长期生存率，因此建议，AEG 患者应考虑行下纵隔和腹腔 D2淋巴结清扫^[10]。

Blank 等^[11]的研究显示，SiewertⅡ型 AEG 患者经胸腹手术的生存率优于经腹裂孔入路（P=0.02），经腹术后中位复发时间为22.4个月，显著劣于经胸（P=0.018），在R0切除的患者亚组中，也显示出显著的生存差异（P=0.046）。国内也有关于SiewertⅡ型AEG 患者术后长期生存的回顾性报道，显示经胸经腹手术3年生存率没有显著差异，但该研究样本量小，且存在明显不均衡［经胸 89 例（左胸 80 例+Ivor⁃Lewis 9例）对比经腹354例］，其结果还需进一步验证^[12]。

经左胸入路（Sweet术式）曾经是食管癌/食管胃结合部癌的主流术式，但随着临床理念的更新，以及微创手术的发展，该术式逐渐式微。一项对比食管癌左右胸入路的前瞻性研究结果显示，Sweet入路整体淋巴结清扫数量劣于Ivor⁃Lewis入路，在腹腔淋巴结清扫尤其如此（中位值0 比1，P<0.001）^[13]。长期生存比较的结果也显示，Ivor⁃Lewis 入路具有较低的局部复发率，其 3 年 DFS 和 OS 均优于 Sweet 术 式^[14]。经左胸途径看似可兼顾胸部、腹腔淋巴结的清扫，虽然 SiewertⅡ型 AEG 在上纵隔淋巴结转移率较低，且 Sweet 入路也可较好清扫下纵隔淋巴结，但其在腹腔淋巴结清扫上的劣势是其最大的障碍。同时，经左胸入路不仅在腹腔淋巴结清扫上不占优势，而且由于经胸经膈肌切口，术野狭小，处理腹腔干⁃胃左动脉时难度较大，如遇有肿瘤侵犯该血管，或在当前新辅助放化疗的主流治疗模式下，血管质量较差、周边粘连明显的情况，腹腔干⁃胃左动脉一旦出现出血，该术野下止血难度甚大。

三

胸腔镜微创手术能使患者受到更小的胸部创伤

SiewertⅡ型 AEG 胸部手术操作的主要内容包括下段食管游离、纵隔淋巴结清扫和胃食管吻合，其重点在于胃食管吻合。随着胸腔镜技术的发展，既往临床上采用的胸腹联合开放切口已基本被摒弃，且全胸腔镜下胃食管吻合技术也逐渐成熟，安全可靠。相比单一腹腔镜手术，增加胸腔镜操作后，对患者额外增加的创伤也甚小，不增加患者术后并发症发生率和病死率^[10]。此外，机器人手术的开展，也成为胸外科微创技术的重要方向，其在SiewertⅡ型 AEG 胸部手术中也体现出较好的围术期结果^[15]。

四

内镜手术可用于早期患者

内镜下切除现已逐渐用于早期食管癌和胃癌的治疗，具有创伤小、并发症风险低、恢复快等优点。内镜手术的方式包括 EMR、ESD 和（或）消融术。治疗目标是早期食管肿瘤疾病或癌前病变的完整切除或损毁。NCCN指南已推荐内镜切除用于食管癌Tis和T1a分期的患者^[16]。中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见也报道，国内较为公认的早期食管癌和癌前病变内镜下切除的绝对适应证，具体包括病变局限在上皮层或黏膜固有层（M1、M2）和食管黏膜重度异型增生；内镜下切除的相对适应证为病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层（M3、SM1），未发现淋巴结转移的临床证据^[17]。

一项针对AEG行内镜ESD手术的系统评价，纳 入 6 项研究共 359 例早期食管胃结合部癌患者，计算整块切除率和 R0切除率分别为 98.6%（95%CI：95.9%~99.6%）和 87.0%（95%CI：79.7%~92.0%）；269 例完整切除的病例，未见局部复发和远处转移，90 例未完整切除的患者，出现了3例复发和2例转移；提示，只要内镜下实现完整切除，其远期效果可期^[18]。但在T1b期的食管癌或AEG中，由于存在相当比例的淋巴结转移风险，内镜切除的适应证还需谨慎评估。

五

综合治疗可以期待

2012年发表的CROSS研究结果，奠定了新辅助放化疗在食管癌或AEG中的地位，新辅助放化疗联合手术可显著提高肿瘤的R0切除率（92%比69%），减少吻合口复发（2.8%比8.7%）和纵隔复发（7%比20.5%），并在长期生存率上体现出明显优势^[19]。新辅助化疗在食管癌和食管胃结合部癌中的地位仍有争议。一项随机临床研究显示，新辅助化疗的病例完全缓解率低于新辅助放化疗（9.0% 比 28.0%， P=0.01），但两组间5年DFS（33.0%比38.9%，P=0.82）和 OS（39.6% 比 42.2%，P=0.60）差异无统计学意义^[20]。同时，现今已有较多研究认可曲妥珠单抗在治疗HER⁃2强阳性的AEG中有生存获益，而厄罗替尼由于其安全性和预期价值也已被 NCCN 指 南推荐用于临床^[16]。随着免疫治疗的兴起和临床效果的证实，全球多中心的 CheckMate 577 研究证实了 Nivolumab 在食管癌或 AEG 术后辅助治疗中的作用，其中位生存时间 22.4 个月，对比安慰剂组的 11.0 个月差异有统计学意义（HR：0.69，95%CI：0.56~0.86，P<0.001）^[21]。2021年，ASCO年会进一步报道了CheckMate 577研究结果，接受了新辅助放化疗的食管癌或 AEG 患者，再接受术后 Nivolumab 辅助治疗，Nivolumab 组对比安慰剂组，可以有效控制术后远处转移和局部复发，降低了26%的远处转移或死亡风险^[22]。目前，已有多项研究开展验证免疫治疗在AEG术前新辅助中的作用，这也是值得期待的。

综上所述，在现有的《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》基础上，针对 SiewertⅡ型 AEG的手术治疗还存在诸多争议。但过于机械地追求腹腔镜单一手术入路解决SiewertⅡ型AEG，是不太合适的。胸腔镜微创技术的发展，为实现更小化创伤的胸腹联合手术带来新的机遇。综合治疗理念和实践以及内镜手术的发展，也是SiewertⅡ型AEG治疗模式新的补充。我们需重点关注手术的残端安全问题和淋巴结清扫问题，应该开展更多的临床研究以寻求解决之道。

滑动阅读参考文献

［1］ Rice TW，Patil DT，Blackstone EH. 8th edition AJCC / UICCstaging of cancers of the esophagus and esophagogastric junction：application to clinical practice［J］. Ann Thorac Surg，2017，6（2）：119⁃130. DOI：10.21037/acs.2017.03.14.

［2］ Mariette C，Piessen G，Briez N，et al. Oesophagogastric junctionadenocarcinoma：which therapeutic approach？［J］. Lancet Oncol，2011，12（3）：296⁃305. DOI：10.1016/S1470⁃2045（10）70125⁃X.

［3］ 国际食管疾病学会中国分会（CSDE）食管胃结合部疾病跨界联盟，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专业委员会，中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师专业委员会， 等 . 食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018 年版） ［J］. 中华胃肠外科杂志，2018，21（9）：961⁃975. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671⁃0274.2018.09.001.

［4］ Parry K，Haverkamp L，Bruijnen RC，et al. Surgical treatment ofadenocarcinomas of the gastro⁃esophageal junction［J］. Ann SurgOncol，2015，22（2）：597⁃603. DOI：10.1245/s10434⁃014⁃4047⁃1.［5］ Rice TW，Apperson ⁃ Hansen C，DiPaola LM，et al. Worldwideesophageal cancer collaboration：clinical staging data［J］. DisEsophagus，2016，29（7）：707⁃714. DOI：10.1111/dote.12493.

［6］ 卫功铨，邵令方，刘先本，等. 食管癌、贲门癌术后复发的再次手术［J］. 中华外科杂志，1998，36（4）：26⁃28. DOI：10.3760/j.issn.0529⁃5815.1998.04.008.

［7］ Neri A，Marrelli D，Voglino C，et al. Recurrence after surgery inesophago ⁃ gastric junction adenocarcinoma：current managementand future perspectives［J］. Surg Oncol，2016，25（4）：355⁃363.DOI：10.1016/j.suronc.2016.08.003.

［8］ Kurokawa Y，Takeuchi H，Doki Y，et al. Mapping of lymphnode metastasis from esophagogastric junction tumors：aprospective nationwide multicenter study［J］. Ann Surg，2021，274（1）：120⁃127. DOI：10.1097/SLA.0000000000003499.

［9］ Peng J，Wang WP，Yuan Y，et al. Optimal extent of lymphnode dissection for Siewert type II esophagogastric junctionadenocarcinoma［J］. Ann Thorac Surg，2015，100（1）：263⁃269.DOI：10.1016/j. athoracsur.2015.02.075.

［10］ Li KK，Bao T，Wang YJ，et al. The Postoperative outcomes ofthoracoscopic ⁃ laparoscopic Ivor ⁃ Lewis surgery plus D2 celiaclymphadenectomy for patients with adenocarcinoma of theesophagogastric junction［J］. Surg Endosc，2020，34（11）：4957⁃4966. DOI：10.1007/s 00464⁃019⁃07288⁃7.

［11］ Blank S，Schmidt T，Heger P，et al. Surgical strategies in trueadenocarcinoma of the esophagogastric junction（AEG II）：thoracoabdominal or abdominal approach？［J］. Gastric Cancer，2018，21（2）：303⁃314. DOI：10.1007/s10120⁃017⁃0746⁃1.

［12］ 杨世界，袁勇，胡皓源，等. SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌经胸与经腹入路手术的预后比较——胸外科与胃肠外科联合数据分析［J］. 中华胃肠外科杂志，2019，22（2）：132⁃142. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671⁃0274.2019.02.009. ［13］ Li B，Xiang J，Zhang Y，et al. Comparison of Ivor ⁃ Lewis vsSweet esophagectomy for esophageal squamous cell carcinoma：arandomized clinical trial［J］. JAMA Surg，2015，150（4）：292 ⁃298. DOI：10.1001/jamasurg. 2014.2877.

［14］ Li B，Hu H，Zhang Y，et al. Extended right thoracic approachcompared with limited left thoracic approach for patients withmiddle and lower esophageal squamous cell carcinoma：three ⁃year survival of a prospective，randomized，open ⁃label trial［J］.Ann Surg，2018，267（5）：826⁃832. DOI：10.1097/SLA.0000000000002280.

［15］ Zhang H，Wang Z，Zheng Y，et al. Robotic Side⁃to⁃side and end⁃to ⁃ side stapled esophagogastric anastomosis of Ivor ⁃ Lewisesophagectomy for cancer［J］. World J Surg，2019，43（12）：3074⁃3082. DOI：10.1007/s 00268⁃019⁃05133⁃5.

［16］National Comprehensive Cancer Network. Esophageal andesophagogastric junction cancers. NCCN clinical practiceguidelines in oncology 2019［J］. J Natl Compr Canc Netw，2019，17（7）：855⁃883. DOI：10.6004/jnccn.2019.0033.

［17］ 马丹，杨帆，廖专，等. 中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见（2014年，北京）［J］. 中华消化内镜杂志，2015，32（4）：205⁃224. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007⁃5232.2015.04.001.

［18］ Park CH，Kim EH，Kim HY，et al. Clinical outcomes ofendoscopic submucosal dissection for early stage esophagogastricjunction cancer：a systematic review and meta ⁃ analysis［J］. DigLiver Dis，2015，47（1）：37⁃44. DOI：10.1016/j.dld.2014.10.011.

［19］ van Hagen P，Hulshof MC，van Lanschot JJ，et al. Preoperativechemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer［J］. NEng J Med，2012，366（22）：2074⁃2084. DOI：10.1056/NEJMoa1112088.

［20］ von Dobeln GA，Klevebro F，Jacobsen AB，et al. Neoadjuvantchemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancerof the esophagus or gastroesophageal junction：long ⁃term results of a randomized clinical trial［J］. Dis Esophagus，2019，32（2）.DOI：10.1093/dote/doy078.

［21］ Kelly RJ，Ajani JA，Kuzdzal J，et al. Adjuvant nivolumabin resected esophageal or gastroesophageal junction cancer［J］.N Eng J Med，2021，384（13）：1191⁃1203. DOI：10.1056/NEJMoa2032125.

［22］ Kelly RJ，Ajani JA，Kuzdzal J，et al. Adjuvant nivolumab inresected esophageal or gastroesophageal junction cancerfollowing neoadjuvant chemoradiotherapy：expanded efficacyand safety analyses from CheckMate 577［J］. J Clin Oncol，2021，39（Suppl 5）：abstr 4003. DOI：10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4003.