2 月 14 日，美国生物技术公司 Locus Biosciences 完成了 1057 万美元的融资，投资方为 Artis Ventures。截至目前，该公司的总融资金额已经达到 8790 万美元。图｜Locus Biosciences 融资情况（来源：CB Insights）据了解，Locus 成立于 2015 年，总部位于美国北卡罗来纳州，由 Rodolphe Barrangou 博士和 Charles Gersbach 博士共同创立，前者是北卡罗来纳州立大学食品、生物加工和营养科学系的副教授，主要研究 CRISPR-Cas 系统的进化和功能，以及它们在食品制造中使用的细菌中的应用；后者是杜克大学生物医学工程系副教授以及生物分子和组织工程中心主任，研究方向为基因组和表观基因组编辑、合成生物学和基因组学等。作为一家新兴的生物科技公司，Locus 专注于发现和开发用于精准抗菌药物的下一代 CRISPR-Cas 平台，该平台是一种可编程系统，可以高效地、精准地破坏 DNA 且无法修复。相较于广为熟知的 Cas9 酶，Cas3 酶会对 DNA 造成不可逆的破坏，这也是两者的主要区别。Locus 通过设计并创建了新的 CRISPR RNA 来引导 Cas3 酶通过不可逆地破坏 DNA 来靶向和杀死细菌。借助开发的 CRISPR-Cas 平台，Locus 已经设计和开发出新型的抗菌药物，新药有效避免了传统抗生素耐药性，同时不伤害非目标细菌。目前，Locus 正在推进其平台，为从耐药性细菌感染到微生物组织的关键疾病领域开发新疗法。使用 CRISPR-Cas3 来靶向抗生素耐药性感染，不会存在靶向正常细胞的风险。“我们基于 CRISPR-Cas3 开发的精准抗菌药物靶向特定细菌，所以不会影响到人体细胞。” Locus 首席战略官 Rodolphe Barrangou 指出，“这使得我们的技术适用于精准指向整个微生物群中的致病性靶点，避免目前已知的抗生素耐药性机制，让非目标细菌和人类细胞不受伤害。”“作为全球唯一使用 CRISPR-Cas3 杀死目标病原体的公司，Locus 可以驱动细菌靶标中的程序性细胞死亡。”Locus 的首席执行官 Paul Garofolo 说道，“这种技术不仅可以改变我们治疗患者多重耐药性感染的方式，而且还可以催生一种全新的改变人类微生物组合的方法。”怎样看待 Locus 开发的 CRISPR-Cas 平台？噬菌体疗法的研究进展和市场规模如何？耐药性问题怎么解决？关于这些问题，生辉 SynBio 联系到了中国科学院深圳先进技术研究院研究员、博士生导师，合成微生物组学研究中心副主任马迎飞教授来对相关问题进行解读。CRISPR-Cas 系统加强噬菌体杀菌效果
作为病毒中最为常见和分布最为广泛的群体，噬菌体是能够感染细菌等微生物的一类病毒。噬菌体不具有完整细胞结构，严格依赖宿主进行繁殖，同时，其在侵入细菌后会破坏细菌的新陈代谢，并最终导致细菌裂解自毁。噬菌体疗法，则是通过噬菌体裂解细菌来治疗病原菌感染的一种手段。相较于抗生素，噬菌体疗法具有细菌宿主特异性，一般情况一种噬菌体只靶向一种特定细菌，且对其他正常菌群没有影响，这种宿主特异性对疾病治疗非常有利，避免了在治疗过程中的 “伤及无辜”。除此之外，噬菌体没有毒性，容易生长和纯化，而且是 “活体药物”，当靶向的细菌群扩散时其数量也会增加，一旦靶向的细菌群被消灭，其数量也将锐减，因此可小剂量给药。对于 Locus 开发的 CRISPR-Cas 平台，“它其实是利用了 CRISPR-Cas 系统靶向性的特点，用来降解细菌特定的基因。” 马迎飞指出，“我觉得这个技术应该是属于合成生物学的范畴，从本质上来看，它对于噬菌体的杀菌效果起到的是一种强化作用。” 他补充道。噬菌体杀死细菌的同时也可以将宿主细菌的 DNA 降解掉，而 Locus 公司的方法，是通过引入 CRISPR-Cas3 系统来加强噬菌体对于细菌基因组的降解效果。“所以，我觉得 Locus 公司的这项技术可能会取得一些比较好的效果，但实际的应用场景怎么样，还有待于检验。” 他表示。噬菌体疗法尚处临床早期，市场规模较大
“全球对于噬菌体疗法的研究已经有很长的历史了。” 马迎飞表示，“就目前而言，新的噬菌体疗法是在先前传统的噬菌体疗法上做一些创新，即通过合成生物学的手段来对噬菌体进行一些改造，提高噬菌体疗法的安全性和有效性。” 他补充说。现阶段，不论是国际还是国内，噬菌体疗法还没有完全进入到临床阶段，只是停留在临床前 / 临床研究的阶段（最近的是临床 Ⅰ/Ⅱ 期）。但在某些特殊情况，比如一些临床研究者发起的试验，或一些紧急临床同情用药，目前已经有很多的噬菌体治疗案例。所以，噬菌体疗法的有效性和安全性方面是比较有保障的。市场规模方面，噬菌体疗法前景较为广阔。“近些年临床耐药菌感染的情况其实是非常严重的，尤其是一些比较大型的医院。” 马迎飞指出，噬菌体疗法不只可以应用在临床，由于我们国家在农业养殖领域开始限制抗生素使用，在这些领域也都可以开展使用噬菌体疗法防治养殖动植物细菌感染性疾病的发生。“只要有细菌感染的地方都会都可以用到噬菌体疗法，所以，噬菌体疗法的市场规模是非常大的。” 他补充说。
开发 “生态疗法” 可以解决耐药性问题药物总是存在耐药性问题，而且似乎是一个不可避免的问题。如何更有效地解决耐药性难题？马迎飞总结了三点：第一，从根源上消除细菌耐药性产生的 “土壤”。“严格控制抗生素的使用，包括在临床方面，以及在动物养殖方面来控制抗生素的用量，来减少耐药性细菌的产生，这是从根源上解决耐药性问题的一个办法。” 他解释说。第二，研发新型抗生素药物。然而，新型抗生素的发现非常艰难，目前，临床上很多新型抗生素发现周期依然很长，且滞后于耐药菌的产生速率。这也就意味着，即使发现一种新型抗生素，在临床上也很快会发现针对这种抗生素的耐药菌。比如多黏菌素，目前对多黏菌素有抗性的耐药菌早就已经开始流行了。和抗生素类似的，虽然细菌也会对噬菌体药物产生耐药性，但发现新的噬菌体比研发新的抗生素更为简单、周期更短。第三，寻求除了抗生素之外的新疗法。“这就是所谓的'生态疗法’。” 马迎飞解释说。“生态疗法” 利用的是自然界万物相生相克的特点，通过在局部生态环境进行调节来防治耐药菌感染，噬菌体疗法便是如此。在自然界里，噬菌体和细菌都是普遍存在的，噬菌体能够杀死细菌，与此同时细菌也会产生对于噬菌体的抗性。如果能够在一定的时间内、在一定的环境里，通过增加噬菌体的浓度等来提高噬菌体杀死细菌的效果，则可以实现对于耐药菌的消灭。比如人体的肠道环境、肺部环境等出现耐药菌感染，通过在这个微环境里人为地添加一定量的噬菌体，那么就可以有效地杀死这个微环境中的耐药菌。扩大到整个生态环境层面，使用噬菌体治疗也是非常安全的，因为环境里的很多细菌可以很快产生对噬菌体的抗性，“所以，噬菌体不会对整个生态环境造成太大影响，我认为噬菌体疗法将来会有很大的应用前景。” 他总结道。
|
