重型肝炎的治疗

        重型肝炎（以下简称重肝）是肝炎中最严重的一种类型，表现为病情严重、预后不良的临床综合征，死亡率可高达70%以上。在我国，重型肝炎主要由乙肝（HBV）、甲肝（HAV）及丙肝（HCV）病毒感染引起。据统计，乙型肝炎最为常见，约占81.82%；丙型肝炎次之，占14.88%；甲型肝炎占2.7%。另外，在丁肝（HDV）感染中发生暴发型肝炎患者为38%，但因我国为HDV低流行区，故在暴发型肝炎中HDV引起者并不多见。重型戊型肝炎多见于妊娠期妇女，占66.1%，病死率高达20%，比甲肝高10倍以上。大量临床研究证明，两种或两种以上肝炎病毒的同时感染或重叠感染也是造成重型肝炎的重要因素。近年来，妊娠、药物、酒精等因素诱发的重型肝炎并不罕见，且临床进展迅速，容易危及生命。凡出现重型肝炎的患者，都需要得到及时、正确的治疗。

　　但是此类病人治疗难度大，是病毒性肝炎领域中亟待解决的难题。因而正规大医院早期、及时、有效的治疗在这里显得尤为重要。

　　重型肝炎的治疗原则

　　作为一个以肝损害为中心的临床综合征，重肝的基本治疗原则是以支持和对症治疗为核心的综合治疗，预防和治疗各种并发症，以维持病人生命，促进肝细胞再生。大家都知道，一场剧烈地震对一个城市而言是灾难性的，路断了、楼倒了、人没了，要恢复城市的生机，就必须要先抢通道路，恢复水、电、气、通信等基础设施。同样，一次重肝的发生，对于肝脏而言，就是一场剧烈的地震，大量肝细胞的坏死在临床上就表现为肝功能衰竭。重肝后肝脏功能的恢复，取决于肝细胞的再生情况。而重肝治疗的基本出发点就是为肝细胞的再生创造良好的条件，争取必要的时间。

　　重肝的基本治疗原则：第一，早期诊断，早期治疗。肝病患者在发病早期出现重型肝炎的症状，如严重的消化道症状：食欲缺乏、频繁呕吐、腹胀，高度乏力，明显黄疸，且进行性加深，此时积极治疗，效果较好，而当出现明显肝功能衰竭的生化指标时，同样的治疗，效果则可能甚微。肝衰竭能否逆转，其决定因素是存活肝细胞的数量多寡及其再生能力。如果肝细胞坏死殆尽，即丧失了再生基础，任何治疗已难以逆转。因此，早期治疗对预后有重要的意义。第二，预见性治疗。由于重肝进展快，不能像一般疾病那样过多等待。如发现感染迹象时，要较早采用强力、广谱的抗生素，不必等到临床表现十分明显时；可针对肠道菌群失调的采用益生菌治疗。针对肝性脑病发病机制中的血氨、氨基酸失衡、假性神经递质增多等环节的抗肝昏迷治疗；充分保证有效血容量，从而避免肾功能衰竭的发生。预见性治疗可以防止各种脏器功能逐个受影响，恶性循环的发生，为肝细胞的修复赢得时间。第三，个体化治疗。由于不同患者可能存在不同的肝脏慢性基础病变，对具体病情要抓住主要矛盾，进行针对性治疗。

　　一般和支持治疗

　　患者需要绝对卧床休息，实施重症监护，密切观察病情变化。每日需补充适当的热量和液体，补充足量维生素，输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持。维持电解质及酸碱平衡。禁用有肝、肾损害的药物。尽量减少探视，防止院内感染。

　　促进肝细胞再生治疗

　　重型肝炎的形成是肝细胞以不同速度发生大块或亚大块肝坏死。因此，提高肝细胞的再生能力是决定肝衰竭得以纠正的关键。临床上使用的方案：胰高血糖素（glucagon）＋普通胰岛素（insuline）＋10%葡萄糖液 ；肝细胞生长素：从乳猪、牛等肝组织中提取的中分子量物质；前列腺素E1。但遗憾的是这些疗法或药物目前尚无特效，多数时候只能算是多一种选择。

　　抗病毒治疗

　　目前对重型肝炎是否应用抗病毒治疗仍存在争议。有学者认为在重型肝炎发生过程中肝炎病毒只起启动作用，持续的病理损伤是病情发展的关键，因而不必使用抗病毒药治疗；而多数学者认为在重型肝炎早期，抗病毒治疗是终止剧烈的免疫反应的首要而关键的环节，因而在疾病早期及存在病毒活跃复制的中期，应给予起效快、抑制病毒作用强的抗病毒治疗。目前临床使用的主要是拉米夫定，替比夫定和恩替卡韦理论上也可以用，但后二者的临床研究资料还不够多。

　　体外人工肝支持系统治疗

　　人工肝的基本原理是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时或部分替代肝脏功能，从而减轻肝衰竭时肝脏的负担，清除体内的有害物质，为肝细胞的再生创造一个相对良好的环境。其与一般内科药物治疗的最大区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病。人工肝支持系统可分为非生物性（机械性或物理性）和生物性二大类。非生物性人工肝的主要机理是通过物理手段利用特有的生物膜和化学物质的吸附作用，将患者体内的有害物质清除，并补充体内所需的物质。而生物性人工肝是通过体外的生物反应器，利用人源性或动物源性肝细胞代替体内不能发挥生物功能的肝脏细胞而发挥代偿功能。从这一点讲，生物性人工肝更符合“人工肝”这一名称。但由于生物性人工肝问题多多，远没有达到临床的需要，如应用动物源性的肝细胞有可能使患者感染人畜共患疾病。因此，临床利用动物来源的肝细胞进行生物性人工肝治疗存在很大的局限性，目前人工肝的治疗仍是非生物性为主，包括全血灌流、血浆置换等。它们对降低患者血清胆红素、清除或减少体内有毒物质、改善机体内环境、争取时间让肝细胞再生或为肝移植做准备等起到了至关重要的作用。有研究表明，病程早期接受人工肝治疗者存活率为80%~90%；中期存活率为60%~70% ，而晚期治疗者存活率不超过20% 。因此，人工肝支持系统治疗重型肝炎应尽早施行。生物性人工肝治疗是发展的趋势，若能克服上述不利因素，则可望该疗法如血液透析治疗肾功能衰竭一样，成为今后替代肝细胞功能的主要手段。

　　肝移植、肝细胞移植

　　有关肝移植支持治疗重型肝炎的报道不断增多，该治疗对亚急性重型肝炎和后起病的肝衰竭都有一定疗效，特别是在早期应用，能使存活率提高至55%~75%，为重型肝炎终末期患者带来希望。但不是每一个重型肝炎患者都适合做肝移植。紧急肝移植的指征包括：凝血酶原时间>50秒；血清胆红素>300μmol/L；年龄<10岁或>40岁；出现黄疸与肝性脑病间隔时间>7天；血清促肝细胞生长素水平>10ng/L。肝移植手术的绝对禁忌证包括：1.存在难以控制的感染(包括细菌、真菌、病毒感染)者；2.艾滋病病毒感染(HIV)者；3.难以戒除的酗酒或药物依赖者；4.患有不可逆脑组织损害者；5.肝外存在难以根治的恶性肿瘤；6.有难以控制的心理障碍或神经病。相对禁忌证包括：1.受体年龄≥65岁或<1岁；2.存在外科解剖困难情况；3.肝脏进展期恶性肿瘤；4.存在严重心、肺、肾等重要器官病变；5.既往有精神病史。另外，肝移植由于其费用昂贵、获供肝困难、排异反应、继发感染等缺点，也阻碍了广泛的临床应用。

　　肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、以至重建肝组织结构，并发挥正常肝功能的肝组织工程学手段。目前肝细胞移植尚处于实验研究阶段，若成功，可望对重型肝炎的治疗带来突破性的进展。

　　重症肝炎本身就属于临床危重症，若出现并发症则更是雪上加霜。常见的并发症包括肝性脑病、出血、继发感染、肝肾综合征和水电解质酸碱平衡失调等。

　　肝性脑病的治疗

　　一是预防治疗，减少诱因的预防性治疗；包括：①低蛋白饮食，减轻肝脏负担。②降低血氨：可口服乳果糖或用10%的食醋保留灌肠。乳果糖不仅可促进肠道氨的排出，还可在肠道被乳酸杆菌和大肠杆菌分解后生成乳酸、醋酸，增加肠腔的酸度，减少氨的生成和吸收。③应用一些肠道不吸收的抗菌药物，如新霉素、庆大霉素，可以通过抑制细菌繁殖减少氨的产生。

　　二是针对发病机制的各环节采取综合性治疗，如降低血氨及清除血中有毒物质；纠正氨基酸比例失衡，减少假性神经递质形成，及脑水肿的治疗等。目前临床上常用的包括：精氨酸、支链氨基酸、门冬氨酸-鸟氨酸。结肠途径治疗仪及其中药保留灌肠有助于肠腔和肠粘膜上病原体及毒素的排出，对于预防肝性脑病的发生有一定的作用。

　　重型肝炎时脑水肿的发生率较高，可达50%～60%，其中25%左右可发生脑疝，导致死亡。治疗上应早期给予20%甘露醇或25%山梨醇250ml快速静脉滴注，3～4小时重复1次，采用高渗性脱水，两次脱水剂之间可用白蛋白等。控制水、盐的入量是肝性脑病伴脑水肿的重要治疗原则。重型肝病常伴低氧血症，常规吸氧，甚至用高压氧来提高氧供和氧摄取率，改善重要脏器的代谢促进功能的恢复对肝性脑病的治疗是有益的。

　　肝肾综合征的治疗

　　肝肾综合征早期属于功能性肾损害，可随着肝功能的好转而恢复，其发生的主要机制是肾脏有效血流量的不足。导致肾脏有效血流量不足的主要因素有：低蛋白血症、细菌感染以及肝功能减退引起的血中缩血管物质的增加等。抗生素联合白蛋白可将单用抗生素治疗时肝肾综合征的发生率由33%降低到10%。在酒精性肝炎患者，应用己酮可可碱治疗肝肾综合征的机制可能与其抑制干扰素α的产生有关。

　　早期、小剂量应用多巴胺和酚妥拉明可选择性扩张肾血管、降低门静脉压、增加肾血流量、改善肾功能。八肽加压素、鸟氨酸加压素和甘氨酸加压素或称特利加压素的这些人工合成的短肽类缩血管药物，可升高动脉血压，提高肾灌注压，增加肾小球滤过率，进而改善肾功能。重型肝炎合并肝肾综合征出现高钾血症、肺水肿时，应考虑行血液透析。颈静脉肝内门体分流术是应用介入放射技术建立门静脉-肝静脉分流，对于提高肾小球滤过率，改善肾功能有肯定疗效，是没有条件接受肝移植者延长生存时间的替代措施。肝移植术可使肾功能完全恢复，仍是提高患者生存率的最有效方法。

　　感染的防治

　　重型肝炎患者免疫力低下，极易合并感染，因此必须加强护理，严格消毒隔离。感染多发生于胆道、腹膜、呼吸系统、泌尿系统等。一旦出现，应及早根据细菌培养结果及临床经验选择抗菌药物，积极控制感染。胆道及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类、或喹诺酮类，腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素。肺部感染怀疑革兰氏阳性球菌可选用去甲万古霉素。厌氧菌可用甲硝唑或替硝唑。严重感染可选用强效广谱抗生素如第三、四代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟等），亚胺培南，或联合用药。但要警惕二重感染的发生，有真菌感染时，可选用氟康唑等。亦可使用胸腺肽等增强机体抵抗力。

　　自发性细菌性腹膜炎是重型肝炎的常见并发症。原因是重型肝炎患者肠道抗感染力下降，肠道菌群失调或条件致病菌的移位都会导致感染的发生，而抗生素不合理应用亦会导致细菌耐药性的增加。其治疗可分为三个方面：预防性治疗、控制活动性感染、防止复发。早期诊断并及时给予敏感的抗生素是治疗腹腔感染的重要措施之一。

　　出血的处理

　　重肝患者由于肝脏合成凝血因子的能力显著下降，很容易发生出血，尤其是上消化道和颅内出血是重型肝炎最直接的死亡原因之一。预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁、奥美拉唑等；补充维生素K、C；输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等；降低门脉压力，如心得安等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素，生长抑素、安络血、必要时在胃镜下直接止血（血管套扎、电凝止血、注射硬化剂等）。肝硬化门脉高有引起出血还可手术治疗，如颈静脉肝内门体分流术。出血抢救时应消除患者紧张情绪，必要使用镇静药物，并给氧。出血是其他严重并发症（如感染）的常见诱因，治疗出血时应同时预防其他并发症的发生。