重症社区获得性肺炎——不容忽视的鉴别诊断

昵称42871666 2022-02-26

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SCAP和CA/HA-MRSA的定义

概述

社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺间/实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎。重症社区获得性肺炎（SCAP）是指肺炎常见呼吸系统临床表现外，尚有呼吸衰竭和其他系统明显受累表现，是临床常见急危重症。

常见病原体

①支原体、衣原体；②细菌：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌（SA）等；③病毒：副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、流感病毒等。在青霉素问世之后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病在很大程度上得以控制，但耐药性的出现对治疗提出了一定的挑战。产青霉素酶能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药，耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林（methicillin）。英国Jevons首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

社区获得性MRSA和医院获得性MRSA

社区获得性MRSA（CA-MRSA）是指未接触过医院危险因素而获得的SA，医院获得性MRSA（HA-MRSA）是指住院期间获得的SA。

CA-MRSA：从门诊、住院48 h内的患者中分离到的MRSA菌株，这些患者既往无MRSA感染和定植病史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、血液透析病史；1年内未曾住入医院、疗养院及养老院。

CA-MRSA与HA-MRSA的区别

MRSA定植

社区中MRSA的定植率估计为0.2%～7.4%。在最近感染MRSA的皮肤软组织感染（SSTIs）的家庭接触者中，近2/3随后发生MRSA定植。间歇性和持续性MRSA定植均显著增加MRSA侵入性感染的风险。

鼻腔和口咽是MRSA常见定植点

（1）鼻腔：0.9%～1.5%的健康个体长期被MRSA定植。鼻腔是MRSA的主要定植点，鼻腔筛查可以检测到60%～80%的携带者；MRSA鼻腔定植越来越多。

（2）口咽：代表超过60%的鼻外独立定植点；筛查更加敏感，比鼻腔筛查高21%。

（3）腋窝：与其他体外筛查相比，腋窝筛查的检出率较低。

（4）腹股沟区：与医院环境相比，社区通常为阳性，男性更多见，是在皮肤脓肿患者中比鼻腔更常见的定植点。

（5）肠道及直肠区域：特定菌株显示出直肠定植的倾向，与儿童的SSTIs密切相关。

CA-MRSA常见感染部位

国外研究显示，皮肤软组织中分离的CA-MRSA占比最高（94.1%），而在呼吸道中分离的CA-MRSA占比相对较低（＜1%）。而我国的研究数据显示，MRSA在呼吸道中的分离比最高，皮肤软组织次之。

CA-MRSA的毒力情况

CA-MRSA的毒力相关因素

在CA-MRSA流行初期，所有CA-MRSA克隆中均发现了编码PVL的基因lukS和lukF，而HA-MRSA通常不存在PVL。福建医科大学附属第一医院临床标本分离的83株MRSA菌株，按照美国CDC的CA-MRSA定义分为HA-MRSA和CA-MRSA两组，结果显示CA-MRSA中PVL阳性比例显著高于HA-MRSA（36.4% vs. 10.3%，P=0.006）。

PVL对CA-MRSA毒力增加的影响尚存争议。但是，同时出现了缺乏PVL基因仍显示出高毒力的CA-MRSA克隆。两个动物模型中，未能发现PVL对兔子CA-MRSA皮肤感染的影响：在第一项研究中使用USA300等位基因缺失突变体，PVL未能显示出对毒力的影响，而其他毒素（PSMα、α-毒素）则显示出强效作用。在第二项研究中，PVL阴性的CA-MRSA菌株显示出与PVL阳性菌株相似的毒力特征。

毒力因子不单纯是PVL基因，还有γ-溶血素、肠毒素K、肠毒素Q或表皮剥脱性毒素B。一项研究显示，11例患者MRSA检测阳性，其中9株（82%）CA-MRSA为PVL基因阴性，9株（82%）含杀白细胞素ED基因，所有（100%）菌株中均鉴定出γ-溶血素，且9株（82%）分离株携带肠毒素K、肠毒素Q或表皮剥脱性毒素B。

上海仁济医院2014年获得的25株ST59 CA-MRSA分离株与141株ST5 HA-MRSA分离株和103株ST239 HA-MRSA分离株进行比较，使用等位基因缺失突变分析了agr、hla和psmα对小鼠皮肤、肺和血液感染模型中毒力的影响。结果显示，在肺部感染模型中，与感染野生型菌株的小鼠相比，感染了这3种突变体的小鼠的肺单位体重比和细菌载量均显著降低（图a，b）。感染了突变体的肺的形态学检查显示肿胀和充血减少，且肺组织的组织学检查显示红细胞和白细胞浸润减少（图c）。而且Agr和PSMα似乎比α毒素对肺部疾病相关表型的影响更大。

MRSA各种毒素的致病机制

（1）金葡菌凝固酶：凝固酶阳性菌株进入机体后，使血液或血浆中的纤维蛋白沉积于菌体表面，阻碍体内吞噬细胞的吞噬，即使被吞噬后，也不易被杀死，同时，凝固酶聚集于菌体四周，亦能保护病菌不受血清中杀菌物质的杀灭。

（2）溶血素：按照抗原性不同，至少有α、β、γ、δ、ε五种溶血素。α-溶血素是一种“攻击因子”，如将α-溶血素注入动物皮内，能引起皮肤坏死，如静脉注射，则导致动物迅速死亡。它还能使小血管收缩，导致局部缺血和坏死，并能引起平滑肌痉挛。

（3）肠毒素：金葡菌肠毒素能完整地穿过胃肠道上皮细胞膜，而不被消化酶降解，从而能够接近T细胞引起胃肠道症状。小剂量吸入金葡菌肠毒素后临床表现为头痛、发热、干咳、呼吸困难、胸痛和胃肠道症状，但很少致命，如果剂量很大，严重者可导致肺水肿、ARDS、休克，甚至死亡。

（4）PVL：PVL是由是由携带pvl基因的金葡菌产生的一种外毒素，由S和F蛋白组成，是金葡菌重要的致病因子，可通过细胞凋亡和细胞坏死变性等方式对人的多形核细胞产生特异性杀伤作用，从而引起人体皮肤软组织反复感染，导致慢性骨髓炎和坏死性肺炎。

（5）TSST-1：TSST-1是中毒性休克综合征的主要致病因子，它是一种多肽蛋白质，属于致热原性超抗原家族，TSST-1可引起机体发热、脱屑性皮疹及休克，并增加对内毒素的敏感性，感染产毒菌株后可引起机体多器官系统功能紊乱或中毒性休克综合征，病死率较高。

（6）ET：ET是金葡菌分泌的一种外毒素，有A、B、C、D四种血清型，其中ETA和ETB与人类烫伤样皮肤综合征的发病有关，病情轻者1～2周后痊愈，重者可因并发败血症、肺炎而危及生命，ET具有丝氨酸蛋白酶活性，可以有效分解桥粒芯糖蛋白-1，使表皮细胞间黏附作用消失，从而引起表皮内水疱或大疱的形成。

CA-MRSA的治疗

CA-MRSA的治疗

①筛选高危患者；②加强消毒制度；③早期合理使用抗生素；④规范微生物操作流程；⑤提高菌株分离。

CA-MRSA引起CAP的危险因素

＜2岁的婴儿；参与身体密切接触体育运动项目（如橄榄球）的运动员；注射毒品者；男性同性恋者；服兵役者；居住在教养院、民居或避难所中的人群；家畜、宠物饲养者及养猪的农户；已知有CA-MRSA寄植或近期曾去过流行区，近期与CA-MRSA感染或寄植者有接触；属于CA-MRSA寄植率增加的相关人群；流感并发或流感后肺炎；既往有反复发生的疖或皮肤脓肿病史或家族史（在过去6个月内发生≥2次）。

对于符合上述高危因素的患者，如进展迅速、肺部实变和空洞改变，应高度警惕，鉴别诊断方面需考虑CA-MRSA。

尽快行病原学检查确诊

病原学检查方法包括标本涂片革兰氏染色、培养鉴定、PCR方法。实验室检查包括非分子检测法和分子生物学方法。

（1）非分子检测法：包括纸片扩散法和苯唑西林琼脂筛选试验。①纸片扩散法：常用1 μg苯唑西林和30 μg头孢西丁纸片来预测mecA基因介导的苯唑西林耐药。头孢西丁检测MRSA的敏感性和特异性高，终点易判读，是首选初筛方法，头孢西丁纸片结果为耐药，应报告为苯唑西林耐药。由于存在非mecA基因介导的苯唑西林耐药，如果苯唑西林纸片法结果为耐药，要检测苯唑西林最低抑菌浓度（MIC），如MIC≥4 μg/ml，即使mecA基因PBP2a检测为阴性，也要报苯唑西林耐药。②苯唑西林琼脂筛选试验：筛选琼脂平板中含苯唑西林，6 μg/ml、氯化钠4%（W/V），是检测MRSA的很好的方法，可以作为其他试验的确诊试验。

（2）分子生物学方法：检测MRSA的mecA基因，快速且特异，尤其是实时PCR法可以在2～4 h内鉴定出MRSA。但由于凝固酶阴性葡萄球菌也可以携带mecA基因，存在假阳性的可能。

MRSA筛选的替代方法

与其余方法相比，PCR的快速分子检测方法在临床标本中具有较高的敏感性和特异性。非分子检测法中的传统方法与显色琼脂培养均无法鉴别CA-MRSA和HA-MRSA。而分子检测法中的PNA-FISH/CNS能直接对金葡菌与凝固酶阴性葡萄球菌进行准确鉴别，有助于临床患者的管理，但此方法不能鉴别MRSA和MSSA。基于PCR的快速分子检测方法在临床标本中具有较高的敏感性和特异性，逐渐成为MRSA筛选的替代方法。

治疗MRSA感染的药物

具有抗MRSA活性的药物包括：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、SMZ-CO、米诺环素、利福霉素。

2011年IDSA指南对于CA-MRSA SSTIs的治疗推荐：①CA-MRSA SSTIs的门诊患者可选择的口服抗生素主要为克林霉素（A，Ⅱ）、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（A，Ⅱ）、四环素（多西环素或米诺环素）（A，Ⅱ）、利奈唑胺（A，Ⅱ）。②如抗生素选择需同时覆盖β-溶血性链球菌和CA-MRSA，抗生素选择主要为单独使用克林霉素（A，Ⅱ）、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶或四环素联合β-内酰胺类抗生素（如阿莫西林）（A，Ⅱ）或单独使用利奈唑胺（A，Ⅱ）。

国内专家亦推荐利奈唑胺治疗CA-MRSA SSTIs（曹江红，等. 中国感染与化疗杂志，2012）：

（1）轻症SSTIs且既往无MRSA感染史患者（蜂窝织炎无渗出或无皮肤破损者除外），治疗以切开排脓为主。

（2）较小脓肿（直径＜5 cm）患者，不建议使用抗菌药物。

（3）轻症SSTIs患者，经验性口服用药包括磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（160/800 mg/片，1～2片，1次/12 h）、多西环素（100 mg，1次/12 h，12岁以下儿童禁用）、米诺环素（100 mg，1次/12 h）、利奈唑胺（600 mg，1次/12 h）、夫西地酸（500 mg，1次/8 h）联合利福平（600 mg，1次/24 h）、氟喹诺酮类抗菌药物。

（4）重症SSTIs患者，静脉给药或住院治疗，可选用万古霉素（1 g，静滴，1次/12 h）、利奈唑胺（600 mg，静滴，1次/12 h）、达托霉素（4 mg/kg，静滴，1次/24 h）、替加环素（100 mg负荷量，继之50 mg，静滴，1次/12 h）。

（5）严重感染伴中毒性休克或坏死性筋膜炎，需2种或3种药物联合治疗，如利奈唑胺联合克林霉素或利福平。

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》对治疗CA-MRSA肺炎的推荐：

（1）对甲氧西林敏感，①首选抗感染药物：苯唑西林（1～2 g，静滴，1次/4 h）；氟喹西林（2～4 g，静滴，分2～4次）；氨苄西林（4～8 g，静滴，分2～4次）；阿莫西林/克拉维酸（1.2 g，静滴，1次/8～12 h）；氨苄西林/舒巴坦（1.5～3 g，静滴，1次/6 h）；头孢唑啉（0.5～1 g，静滴，1次/6～8 h）；头孢拉定（1～2 g，静滴，1次/6～8 h）；头孢呋辛（0.75～1.5 g，静滴，1次/8 h）；拉氧头孢（1～2 g，静滴，1次/8 h）；头霉素类。②次选抗感染药物：克林霉素，阿奇霉素，红霉素，克拉霉素，多西环素，米诺环素，头孢噻肟，头孢曲松，头孢吡肟，左氧氟沙星，吉米沙星，莫西沙星。③万古霉素目标血浓度为15~20 mg/L，一些作者推荐负荷量25~30 mg/kg，2项随机研究结果表明利奈唑胺与万古霉素疗效相当，亚组分析显示在改善MRSA肺炎患者生存率方面，利奈唑胺优于万古霉素，不同时应用万古霉素及利奈唑胺，二者有拮抗作用，如万古霉素MIC≥2 mg/L，换用替代方案。

（2）甲氧西林耐药，①首选抗感染药物：万古霉素（15 mg/kg，静滴，1次/12 h）；利奈唑胺（600 mg，静滴，1次/12 h）。②次选抗感染药物：去甲万古霉素，替考拉宁，头孢洛林，替加环素，利福平，磷霉素，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（宜联合用药，不宜单用）。

2010年一项纳入52篇文献的荟萃分析评估了CA-MRSA肺炎的临床特征及死亡相关危险因素，结果显示：与未应用抑制PVL治疗措施相比，应用抑制PVL治疗措施（利奈唑胺/克林霉素）可显著提高CA-MRSA生存率（P＜0.01）。

利奈唑胺可抑制金葡菌各种毒素的表达，相对而言，并未发现其他抗菌药物对各种毒素的类似抑制作用。

CA-MRSA感染治疗疗程推荐

（1）CA-MRSA SSTIs治疗疗程推荐：①2011年IDSA指南推荐CA-MRSA SSTIs的口服治疗疗程为5～10 d，复杂性CA-MRSA SSTIs的住院治疗疗程为7～14 d。②国内专家推荐轻症SSTIs患者适宜经验性口服用药，重症SSTIs患者需静脉给药或住院治疗。

（2）CA-MRSA肺炎治疗疗程推荐：①2018年CAP管理建议和211年IDSA指南均推荐CA-MRSA肺炎的治疗疗程为7～21 d。②2019年儿童CAP诊疗规范推荐门诊CAP患儿的疗程一般为5～7 d；侵袭性或坏死性肺炎链球菌肺炎、坏死性MSSA肺炎伴脓胸、MRSA肺炎伴脓胸时，总疗程可延长至21～28 d，甚至更长。

（3）2018年KSID指南推荐CAP患者如病情稳定（体温正常＞24 h，心率＜100次/min，减少过度换气，血压稳定，减少血氧不足，白细胞计数改善），可选择从静脉注射转换为口服治疗。

CA-MRS感染控制的综合措施