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冠心病的降脂治疗 — 心脏血管星期一 CARDIOLOGY MONDAY EPISODE 301
BMJ 他汀用于心血管疾病一级预防利大于弊 Metabolism 脂蛋白a是冠状动脉钙化进展的生物标志物 J Am Coll Cardiol 甘油三酯水平与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症相关
冠心病的降脂治疗 血脂异常在动脉粥样硬化的发生中起着关键作用，高浓度低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）时动脉粥样硬化特别重要的危险因素，胆固醇在粥样硬化斑块内富含脂质的巨噬细胞和脂核中聚集，然而过量聚集导致巨噬细胞凋亡、细胞内物质释放。降低LDL-C可减少心血管事件。其他非血脂机制包括稳定斑块、减轻炎症、逆转内皮功能障碍和减少血栓形成。 心血管疾病患者应推荐生活方式调整以及终生他汀类药物治疗，治疗目标值LDL-C<1.8mmol/L。若未达到目标值，可在最大耐受剂量他汀的基础上，加用依折麦布、PCSK9抑制剂。 相关内容：冠心病 — 生物学标志物，详见《第31期 心脏血管星期一》：冠心病 — 抗血小板治疗 （替格瑞洛vs氯吡格雷），详见《第31期 心脏血管星期一》：冠心病 — 抗炎治疗，详见《第11期 心脏血管星期一》：冠心病 — 降脂治疗，详见《第71期 心脏血管星期一》；急性冠脉综合征 — 治疗和预后，详见《第171期 心脏血管星期一》；冠心病 — 生活方式干预，详见《第191期 心脏血管星期一》；冠心病 — 抗血小板治疗，详见《第181期 心脏血管星期一》；急性心肌梗死 — 诊断，详见《第251期 心脏血管星期一》。 其他相关内容：复杂冠脉病变 — 内科介入 vs 外科手术，详见《第21期 心脏血管星期一》；冠脉介入治疗 — FFR、碎石术、血管内超声，详见《第81期 心脏血管星期一》；稳定型冠心病 — 有创 vs 保守治疗，详见《第131期心脏血管星期一》；冠脉介入治疗 — LVAD、药物球囊，详见《第151期心脏血管星期一》；心肌梗死 — 介入治疗，详见《第251期 心脏血管星期一》。 他汀类药物及其副作用 他汀用于心血管疾病一级预防利大于弊 《荟萃分析的系统综述：他汀类药物用于心血管疾病一级预防的安全性和有效性》BMJ，2021年9月 (1) 该研究讨论了他汀类药物用于心血管疾病一级预防的安全性和有效性，以及他汀类药物类型和剂量与之的关联性。这篇系统回顾和荟萃分析纳入62项试验、12万名参与者，平均随访3.9年。 他汀类药物使用后，自我报告的肌肉症状风险增加6%（风险比1.06）；肝功能异常的风险增加33%；肾功能异常风险增加14%；眼病风险增加23%。但这项不良事件的风险与肌肉疾病或糖尿病无关。总得来说，不良事件风险增加的幅度<主要心血管事件风险降低的幅度。阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀与一些不良事件相关，但没有显著差异。 结论：在心血管疾病的一级预防中，他汀类药物所致不良事件的风险较低，而且没有超过其对心血管疾病的预防效果。文章支持在开始他汀治疗前根据安全性调整他汀的类型或剂量。 他汀作为心血管疾病的一级预防用药 《荟萃分析：评估他汀类药物对50 - 75岁成人心血管事件一级预防的获益时间》JAMA Internal Medicine，2020年11月 (2) 指南建议针对预期寿命大于干预获益时间的老年人进行预防性干预，这项荟萃分析的目的是评价他汀一级预防治疗的干预获益时间。 分析纳入了8项随机对照研究、65383名参与者，平均年龄55～69岁，随访时间2～6年。8项研究中只有1项表明他汀类药物能降低全因死亡率。荟萃分析结果表明，每治疗100例患者持续2.5年才能避免发生一次严重不良心血管事件。每治疗200例患者持续1.3年，才能避免1次严重不良心血管事件。每治疗500例患者持续0.8年才能减少1次严重不良心血管事件。 结论：他汀治疗100名、没有心血管疾病的成人持续2.5年，可预防1例严重不良心血管事件。那么，如果患者预期寿命≥2.5年，他汀药物则可能有助于减少严重不良心血管事件。 早发冠心病患者的他汀依从性较低 《多中心、横断面研究：在早发冠心病患者中，阿司匹林和他汀类药物的使用及依从性评估》JAMA Network Open，2020年10月 (3) 关于早发和极早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，使用并坚持使用二级预防治疗的研究还很缺乏。这个多中心横断面研究使用美国退伍军人事务部的数据库，分析了124万例冠心病患者，其中111万例非早发冠心病患者的平均发病年龄69.6岁，13万例早发冠心病患者的平均发病年龄49.6岁，7716例极早发冠心病患者的平均发病年龄34.2岁。 研究共纳入了与非早发冠心病患者相比，早发冠心病患者阿司匹林使用率更低 （71.1% vs 77.4%），他汀使用率更低（72.9% vs 80.5%；P <0.001）；但是强校他汀使用率更高（36.4% vs 29.9%；P <0.001）。同样，极早发冠心病的患者阿司匹林使用可能性降低73%，他汀使用可能性降低75%，高强度他汀使用可能性降低22%。 结论：早发或极早发冠心病患者使用阿司匹林或他汀、以及坚持他汀治疗的可能性较低。值得对这类患者进行进一步调查，包括临床医生和患者教育，以理解和药物使用和依从性方面的差异。 他汀与肌肉症状影响很小 《随机、安慰剂对照研究：他汀治疗和肌肉症状的关系》BMJ，2021年2月 (4) 该研究的目的是评价他汀类药物对肌肉症状的影响，研究纳入了151例曾经报告过他汀相关肌痛的患者，被随机分配到连续6个双盲治疗期（每个治疗期2个月），阿托伐他汀20mg qd或安慰剂。在每个治疗期结束时，均使用视觉模拟量表评价肌肉症状。 总的来说，他汀类药物与安慰剂的肌肉症状评分没有差异（P=0.40）。在他汀类药物治疗期间9%因无法忍受的肌肉症状而停药，安慰剂组有7%停药。完成试验的患者中有2/3报告重新开始长期服用他汀。 结论：与安慰剂相比，阿托伐他汀20mg对肌肉症状没有总体影响，在以前服用他汀时报告有严重肌肉症状的参与者中也没有发现存在影响。大多数完成试验的人打算重新使用他汀类药物治疗。 甘油三酯与残余心血管疾病风险的关系 甘油三酯水平与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症相关 《PESA研究亚组分析：甘油三酯和残余动脉粥样硬化风险》Journal of American College of Cardiology，2021年7月 (5) 即使LDL胆固醇水平低于治疗目标，动脉粥样硬化的残余风险仍然存在。文章讨论了甘油三酯水平是否与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症有关。这项观察性、纵向和前瞻性队列研究，包括PESA研究中、3754名、中低心血管疾病风险的患者。其中58.0%的参与者存在动脉粥样硬化斑块，16.8%患者存在冠状动脉钙化，46.7%的参与者存在血管炎症。 多变量调整后，甘油三酯≥150mg/dl则亚临床非冠状动脉粥样硬化风险升高1.35倍，这种关联在LDL胆固醇正常和升高的患者中尤为显著（风险比 1.85和1.42）。甘油三酯水平与冠状动脉钙化评分无关。甘油三酯≥150mg/dl与动脉炎症存在显著相关（风险比 2.09）。 结论：在低中心血管风险的参与者中，高甘油三酯血症与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症相关，即使在LDL-C水平正常的参与者中也是如此。 甘油三酯和残余胆固醇与MACE相关 《PREDIMED研究：甘油三酯和残余胆固醇，而不是LDL胆固醇，与心血管疾病的发生有关》Journal of American College of Cardiology，2020年12月 (6) 遗传学、观察性和临床干预研究表明，循环中甘油三酯水平，和残余胆固醇水平（通过富含甘油三酯的脂蛋白进行运输的胆固醇）可以预测心血管事件的风险。本研究讨论了甘油三酯和残余胆固醇与心血管事件的相关性。该研究纳入了约平均年龄67岁；平均BMI 30kg/m2；男性43%，48%患有糖尿病。 在平均4.8年的随访后，主要不良心血管事件与甘油三酯水平相关（每升高0.11mmol/l，风险升高4%）；与非HDL胆固醇水平相关（每升高0.26mmol/l，风险升高5%），与残余胆固醇相关（每升高0.26mmol/l，风险升高23%）；但是与LDL胆固醇或HDL的过程无关。男性中，甘油三酯>1.69mmol/l、HDL胆固醇<1.03mmol/l，或者在女性中，甘油三酯<1.29mmol/l，则严重不良心血管事件风险升高 （风险比 1.44）。无论LDL胆固醇水平是否达到2.59mmol/l的目标水平，残余胆固醇水平0.78mmol/l可以用于识别心血管疾病高危人群 结论：心血管疾病高风险的超重/肥胖人群中，甘油三酯和残余胆固醇水平与心血管疾病结局相关，与LDL胆固醇水平无关。 载脂蛋白与心血管疾病风险 载脂蛋白B与心血管疾病残余风险相关 《哥本哈根普通人群研究：他汀使用者中，载脂蛋白B对心血管疾病残余风险的影响》Journal of American College of Cardiology，2021年3月 (7) 指南LDL胆固醇仍然是冠心病治疗的主要靶点，而载脂蛋白B（apoB）和非HDL胆固醇是次要靶点。文章试图确定在确定接受他汀治疗的患者中，apoB和非HDL胆固醇对心血管疾病残余风险的影响。这项哥本哈根普通人群研究共纳入13015例他汀类药物使用者。 中位随访时间为8年，高水平的apoB和非HDL胆固醇和全因死亡风险或心肌梗死风险增加相关，而高水平的LDL胆固醇没有发现类似的风险增加。LDL胆固醇低于中位值的患者中，apoB水平高于中位值，则全因死亡风险升高21%（风险比 1.21）、心肌梗死风险升高49%（风险比 1.49）。LDL胆固醇低于中位值的患者中，非HDL胆固醇水平高于中位值，则全因死亡风险升高18%（风险比 1.18）、心肌梗死风险升高78%（风险比 1.78）。此外，LDL胆固醇低于中位值的患者中，若apoB和非HDL胆固醇水平均高于中位值，则全因死亡风险升高23%（风险比 1.23），心肌梗死风险升高82%（风险比 1.82）。 结论：在他汀使用者中，载脂蛋白B和非HDL胆固醇升高，而不是LDL胆固醇升高，与全因死亡和心肌梗死的剩余风险相关。而且，载脂蛋白B是更准确的全因死亡风险标志物，也能是更准确的心肌梗死风险标志物。 脂蛋白a是冠状动脉钙化进展的生物标志物 《MESA研究：脂蛋白a和冠状动脉钙化的关系》Metabolism，2021年3月 (8) 目前认为血浆脂蛋白a升高与冠状动脉钙化相关；该研究讨论了其他心血管危险因素是否会影响这两者之间的关联性。这项前瞻性队列研究包括了5975名、没有心血管系统疾病的参与者，评价了血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、炎症和凝血相关的24个变量与脂蛋白a和冠状动脉钙化体积和密度之间的关系。 脂蛋白a升高与冠脉钙化体积的绝对增加有关：脂蛋白a≥30mg/dl与<30mg/dL相比，冠脉钙化体积增加3.21mm3/年；脂蛋白a≥50mg/dl与<50mg/dL相比，光卖钙化体积增加4.45mm3/年。但脂蛋白a升高与冠脉钙化体积的相对变化无关，与钙化密度无关。 结论：脂蛋白a升高与冠脉钙化体积绝对增加相关，特别是在炎症、凝血标记物升高的参与者。脂蛋白a是冠状动脉钙化进展的潜在生物标志物。 脂蛋白a水平低与癌症、感染没有关联性 《普通人群的研究：脂蛋白a水平低和疾病风险的关系》European Heart Journal，2021年3月 (9) 目前对于针对心血管保护的、降低脂蛋白a的药物研发十分热门，该研究讨论了低水平的脂蛋白a和相应的脂蛋白A基因型是否与主要疾病（包括癌症和感染性疾病）相关。文章包括了哥本哈根一般人口研究中10万个个体。 血浆脂蛋白a低水平、及相应脂蛋白A基因型与疾病风险关系，仅在循环系统疾病中存在；与任何癌症或感染性疾病的风险都没有一致性的关联性。 结论：除了与心血管疾病的明确关联外，低水平的脂蛋白a和相应的脂蛋白A基因型与包括癌症和感染在内的其他疾病没有关联性。 参考文献 1. Cai T, Abel L, Langford O, Monaghan G, Aronson JK, Stevens RJ, et al. Associations between statins and adverse events in primary prevention of cardiovascular disease: systematic review with pairwise, network, and dose-response meta-analyses. BMJ. 2021;374:n1537. 2. Yourman LC, Cenzer IS, Boscardin WJ, Nguyen BT, Smith AK, Schonberg MA, et al. Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2020. 3. Mahtta D, Ramsey DJ, Al Rifai M, Nasir K, Samad Z, Aguilar D, et al. Evaluation of Aspirin and Statin Therapy Use and Adherence in Patients With Premature Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Network Open. 2020;3(8):e2011051-e. 4. Herrett E, Williamson E, Brack K, Beaumont D, Perkins A, Thayne A, et al. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ. 2021;372:n135. 5. Raposeiras-Roubin S, Rossello X, Oliva B, Fernandez-Friera L, Mendiguren JM, Andres V, et al. Triglycerides and Residual Atherosclerotic Risk. J Am Coll Cardiol. 2021;77(24):3031-41. 6. Castaner O, Pinto X, Subirana I, Amor AJ, Ros E, Hernaez A, et al. Remnant Cholesterol, Not LDL Cholesterol, Is Associated With Incident Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2020;76(23):2712-24. 7. Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG. Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol Better Reflect Residual Risk Than LDL Cholesterol in Statin-Treated Patients. J Am Coll Cardiol. 2021;77(11):1439-50. 8. Ong KL, McClelland RL, Allison MA, Cushman M, Garg PK, Tsai MY, et al. Lipoprotein (a) and coronary artery calcification: prospective study assessing interactions with other risk factors. Metabolism. 2021;116:154706. 9. Langsted A, Nordestgaard BG, Kamstrup PR. Low lipoprotein(a) levels and risk of disease in a large, contemporary, general population study. Eur Heart J. 2021;42(12):1147-56. |
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