包括帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）等，都属于成人神经系统退行性疾病。近日，针对这些疾病的致病机制，研究人员又有了新的发现。帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，平均发病年龄为 60 岁左右，以老年人群居多，其临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍等运动症状，以及抑郁、睡眠障碍等非运动症状。先前的研究表明，帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，但导致这一病理改变的确切病因尚不清楚，包括遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均有可能参与多巴胺能神经元的变性死亡过程。现阶段，帕金森病主要治疗手段是药物，即通过药物替代缺失的多巴胺，但随着时间的推移，治疗效果越来越不明显。在某些情况下，医生也会使用脑深部刺激进行治疗，通过在患者大脑中植入一根极细金属丝来传输电脉冲，然而这种手段对于治疗震颤很有效，在缓解行走等其他运动病症的效果不佳。“我们想缓解这些运动症状，于是我们使用一种技术来靶向脚桥核（PPN）中的特定细胞群，以便接近最适合刺激的区域。” 哥本哈根大学健康与医学学院神经科学系教授 Ole Kiehn 博士说，“试验结果表明，在刺激脚桥核尾部区域的兴奋性神经元，运动症状的改善是最佳的。”针对这项研究发现，Ole Kiehn 博士与合作者在 Nature Communications 发表一篇题为 “Targeted activation of midbrain neurons restores locomotor function in mouse models of parkinsonism”（靶向激活中脑神经元可恢复帕金森病小鼠模型的运动功能）的研究论文，揭示了激活小鼠脑干内的一组特殊神经元能够恢复患有帕金森病症状的小鼠的全部运动功能，这将有助于临床医生将脑深部刺激集中在正确的位置，并改善帕金森病运动症状的治疗。图｜论文截图（来源：Nature Communications）肌萎缩侧索硬化症也称作运动神经元病，可能与遗传及基因缺陷有关，也可能与环境因素，如重金属中毒等有关，其致病原因在医学界至今尚未形成统一结论，目前也没有治愈方法，约三分之一的患者在确诊后的生存期不足一年。额颞叶痴呆属于神经变性痴呆较常见的情况，约占全部痴呆患者的四分之一，多发于中老年人群，患者会缓慢出现人格改变、言语障碍及行为异常等病症。近日，由伦敦大学学院（UCL）和美国国立卫生研究院（NIH）的科学家组成的联合研究小组，揭示了一种常见的遗传变异会导致肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆病情的恶化。这项研究成果于 2 月 23 日以 “TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A”（TDP-43 丢失和 ALS 风险 SNP 导致 UNC13A 的错误拼接和耗尽）为题，发表在 Nature 上。该论文的通讯作者、美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的 Michael Ward 博士说：“我们通过先前的研究发现 UNC13A 基因突变会增加罹患肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的风险，但尚不明确其详细的致病机制。现在，我们的团队共同揭示了这两种疾病的遗传风险因素是如何与 TDP-43 蛋白缺失相互作用，从而导致疾病恶化。”论文指出，几乎所有的的肌萎缩侧索硬化症患者（约占 97% ）和半数的额颞叶痴呆患者，都与 TDP-43 蛋白的缺失密切相关。他们通过进一步的研究发现，TDP-43 蛋白的缺失破坏了患者神经元蛋白 UNC13A 基因的遗传密码，从而加剧了肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的风险和病情严重程度。通过动物模型研究显示，UNC13A 是突触功能的关键基因，UNC13A 蛋白通过释放神经递质使神经细胞之间实现相互交流，神经元中 UNC13A 蛋白的丢失可能是致命的，而破坏 UNC13A 基因的遗传密码同样也是致命的，其变异会增加肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的风险。图｜神经元中 TDP-43 的消耗导致突触基因 UNC13A 和 UNC13B 的改变（来源：Nature）研究人员在人类干细胞中使用 CRISPR-Cas9 基因编辑来创建神经元细胞，然后去除 TDP-43 蛋白以研究没有 TDP-43 的神经元与健康的神经元两者之间的差异。他们发现，UNC13A 的 mRNA 被破坏出现错误，导致无法正确地合成 UNC13A 蛋白。与此同时，在评估肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者的脑样本时，他们也发现患者 UNC13A 的 mRNA 也是错误的。由于 UNC13A 蛋白在神经元通信方面的作用至关重要，该蛋白的破坏可能会导致神经元功能受损，并最终导致肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者的神经退化。研究人员表示，这一发现为新型疗法的开发提供了思路，通过开发一种新型疗法来阻止 UNC13A 基因遗传密码被破坏，即可有效减缓肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆病情的恶化。“我们已经建立了多年的基因研究，确定了 UNC13A 与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆有关，我们希望在未来几年进行试验并开发出新的治疗方法，极大地改善患者的生活质量。” 该论文的共同通讯作者、伦敦大学皇后广场神经病学研究所的 Pietro Fratta 教授说道。- Masini, D., Kiehn, O. Targeted activation of midbrain neurons restores locomotor function in mouse models of parkinsonism. Nat Commun 13, 504 (2022).
- https://www./article/research-roundup-neurons-id-ed-that-are-key-to-parkinson-s-and-more/
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