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随着免疫治疗应用越来越普遍，免疫治疗耐药后的治疗策略也是值得探究的问题。目前免疫治疗全面耐药后一般是转为化疗，然而化疗的同时继续免疫治疗会有获益吗？据Clinical Cancer Research报道，一项韩国的随机安慰剂对照研究显示，二/三线单药免疫治疗耐药后接受帕博利珠单抗+单药化疗相比安慰剂+单药化疗并不能提高疗效，只有在PD-L1强阳性（≥50%）且先前免疫治疗获益（客观缓解或疾病稳定至少6个月）的患者可能有长期生存获益。 韩国的这项安慰剂对照、双盲、随机 II 期研究纳入接受过一种或两种细胞毒性化学疗法（至少包括一种含铂双药方案）并且二线或三线免疫治疗（抗PD-1或PD-L1）耐药进展的非小细胞肺癌患者，免疫治疗作为入组前最后的全身治疗方案。患者随机（1:1）接受帕博利珠单抗（K药）或安慰剂加化疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。 共有 98 例患者被随机分配到K药+化疗组（N = 47）和安慰剂+化疗组（N = 51）。两组患者基线特征相似。两组患者先前多数接受过K药单药治疗（60%左右），也有接受过纳武利尤单抗或阿替利珠单抗，两组患者先前免疫治疗的获益比例也相似（35%-40%）。两组患者试验期间多数接受多西他赛化疗，其次是吉西他滨。
图一 患者基线特征 在中位随访 10.5 个月时，两组的中位PFS（4.1 个月vs.5.9 个月；风险比HR 1.06 [95% CI 0.69-1.62]；P = 0.78）和中位总生存期OS（11.5 个月vs. 12.0 个月;HR 1.09 [0.66-1.83]；P = 0.73）没有统计学差异。K药+化疗组有4例患者治疗超过20个月，而安慰剂+化疗组则没有患者治疗持续时间有那么长。 K药+化疗组的客观缓解率（ORR）为30%，其中2例完全缓解，12例部分缓解。 安慰剂+化疗组的ORR为33%，其中1例完全缓解，16例部分缓解。
图二 PFS曲线和OS曲线，红色为K药+化疗，蓝色为安慰剂+化疗 亚组分析包括不同的PD-L1表达(TPS ≥50%, 1%–49%, and <1%)；先前的免疫治疗是否获益、不同的病理类型、先前不同的免疫治疗药物，两组的PFS和OS均未有统计学差异。 在 PD-L1 强阳性（TPS ≥50%）且先前的免疫治疗获益（完全缓解或部分缓解或疾病稳定至少6个月）的患者中，K药+化疗组的中位PFS相比安慰剂+化疗组有所延长 (7.5 个月 vs. 6.4个月, HR 0.65, [95% CI 0.24-1.76]，P=0.39)，K药+化疗组的中位OS也有延长(未达到 vs. 22.0 个月, HR 0.52, [95% CI 0.13-2.10],P=0.34)，但仍未达统计学差异。不过K药+化疗组的18个月PFS率(40% vs. 12%)、 24 个月OS率（74% vs.38%）均高于安慰剂+化疗组，提示这个亚组的患者可能有长期生存获益。
图三 PD-L1强阳性且先前免疫治疗获益亚组的PFS和OS曲线，红色为K药+化疗组，蓝色为安慰剂+化疗组，红色曲线在大约9个月后与蓝色曲线分离，并有长长的拖尾，很像免疫治疗有效的样子 安全性方面，两组总体差异不大，K药+化疗组仅甲状腺功能减退稍多，但均为轻度的1级（11%）和2级（2%）。 韩国的这项临床研究中单药化疗的疗效非常好，ORR达30%，优于历史数据，这印证了免疫治疗可以增敏化疗。这项研究的结果不支持未经选择的二、三线单药免疫治疗耐药患者接受免疫治疗+化疗。 不过免疫治疗耐药后再加入化疗也不能一棍子打死，在PD-L1强阳性且先前免疫治疗获益的人群中似乎有长期的生存获益。而且随着一线免疫治疗的普及，一线单药免疫治疗耐药后还可以联合含铂双药化疗，这个效果会不会比联合单药化疗好呢？这仍需要更多的研究。 参考资料 Hyun Ae Jung et al. Continuation of pembrolizumab with additional chemotherapy after progression with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy in patients with advanced NSCLC. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3646 _________ 肺腾病友群 _________ |
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