【ASCO 2019 】王绿化教授：替雷利珠单抗联合同步放化疗后单药巩固治疗局部晚期不可切除NSCL...

王绿化 教授

主任医师   博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 院长

研究背景

与单纯放疗相比，同步放化疗可以提高III期非小细胞肺癌患者的生存，但获益仍然是有限的。同步放化疗结合PD-1 / PD-L1靶向免疫疗法可能会产生协同作用并改善预后。替雷利珠单抗被证实在包括非小细胞肺癌在内的实体瘤中有良好的活性和耐受性。RATIONALE 001研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，意在评估替雷利珠单抗+同步放化疗治疗局部晚期不可切除非小细胞肺癌的疗效和安全性。

研究目的

评价与单纯cCRT相比（组3），应用替雷利珠单抗同步cCRT后单药巩固（组1）或仅替雷利珠单抗巩固治疗（组2）是否会提高疗效。

研究方法

入组 

• 在这项3臂的研究中，计划约840例患者将按1∶1∶1随机分配（如下图）

• 无论PD-L1表达状态均可入组

研究编号：BGB-A317-NSCL-001; NCT03745222

治疗

• cCRT阶段：替雷利珠单抗或安慰剂 q3w+cCRT

• 化疗：研究者选择：顺铂+依托泊苷或卡铂+紫杉醇

• 放疗：对靶病灶放疗的剂量为60Gy（2Gy/30f）

• 单药治疗阶段（巩固期）：替雷利珠单抗或安慰剂 q3w; 12个月

放疗资质认证

• 所有研究中心都需要符合放疗资质认证

IDMC安全性评估

• 对所有研究组，IDMC需要进行定期安全性评估

• 对cCRT联合替雷利珠单抗组会进行特定的安全监测

主要终点和重要的次要终点

• 主要研究终点：无进展生存期（PFS）

• 重要的次要研究终点：总生存期（OS）、2年生存率、客观缓解率（ORR）

其他次要终点

• 缓解持续时间（DOR），12个月和18个月患者生存和无进展比例、远处转移时间、单药维持的患者比例、安全性、耐受性和生活质量

探索性终点

• 血液和肿瘤标记物（包括PD-L1表达和肿瘤突变负荷）将与临床获益进行相关性分析

统计学设计

假设单侧 α为0.0125、HR 为0.7，总计需要580个PFS事件，约有90%把握度检验任一两两比较的PFS（组1 vs 组3或组2 vs组3）

PI解读研究设计

局部晚期不可切除NSCLC患者预后差，此类人群的治疗策略、免疫治疗的引入时机是亟待解决的临床问题。PACIFIC研究告诉我们免疫检查点抑制剂Durvalumab在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC中巩固治疗可延长PFS和OS，目前免疫治疗序贯同步放化疗的模式已成局晚期NSCLC的标准治疗。但是从机制角度，在同步放化疗阶段引入免疫治疗可能会更好地发挥两者之间的协同效应，带来更大获益，所以同步免疫治疗与放化疗的模式成为目前探索的热点方向。

替雷利珠单抗是一种创新型的PD-1抗体，对PD-1具有高亲和力和特异结合性，与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比其解离率分别降低了约100倍和50倍。并且通过基因工程改造抗体Fc段以避免抗体和巨噬细胞FcɤR的结合，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）清除激活的T细胞，已经在多个瘤种发现具有良好的抗肿瘤活性。

对于局晚期患者替雷利珠单抗与放化疗同步或者序贯治疗模式都是值得探索的策略。本研究创新性地设计了三个组，希望全方位解答上述临床问题。创新性的研究设计是成功的基石，相信随着研究的开展，放疗科医生可以得到更多治疗选择，更能为患者带来更多临床获益，从而推动癌症治疗不断进步。